Gefitinib (versione estesa)
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Il Gefitinib (nome commerciale Iressa@) è un farmaco utilizzato nel trattamento di alcuni tipi di cancro, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC, o NSCLC in inglese). Il Gefitinib è un inibitore del recettore EGFR (fattore di crescita epidermoidale) con meccanismo simile all’Erlotinib.
Meccanismo di azione
Il Gefinitib è il primo inibitore selettivo della catena della tirosinchinasi del fattore di crescita epidermoidale (EGFR). I dati della letteratura riportano che il bersaglio dell’EGFR è anche presente nel recettore Her1 o ErbB-1.
L’EGFR è superespresso nelle cellule di alcuni tipi di carcinomi umani – per esempio nei tumori del polmone e della mammella. L’EGFR causa l’attivazione inappropriata della funzione anti-apoptotica del gene RAS (l’apoptosi è il meccanismo che porta alla morte della cellule) con conseguente proliferazione cellulare incontrollata. Alcuni studi sulle cellule di tumore del polmone non a piccole cellule sensibili al gefinitib hanno dimostrato che una mutazione nel dominio dell’EGFR è responsabile dell’attivazione anti-apoptotica. [1] [2] Queste mutazioni tendono a conferire maggiore sensibilità agli inibitori della tirosin-chinasi, come il Gefitinib e l’Erlotinib. L’adenocarcinoma, tra i tipi istologici del tumore polmonare non a piccole cellule, è quello che più spesso manifesta queste mutazioni. Queste mutazioni sono più comunemente osservate negli asiatici, nelle donne, e nei non fumatori (sono proprio questi pazienti che tendono ad avere più spesso l’adenocarcinoma). Il Gefitinib inibisce la tirosin-chinasi dell’EGFR legandosi alla adenosina trifosfato (ATP), sito di legame dell’enzima. La funzione inibitrice del Gefinitib sul segnale anti-apoptotico del gene RAS, pertanto, comporta un blocco della crescita cellulare [3].
Uso clinico
Il Gefitinib è attualmente commercializzato in oltre 64 paesi. In Europa il Gefitinib è indicato fin dal 2009 in tutte le linee di trattamento nei pazienti con NSCLC avanzato che presentano le mutazioni EGFR. Questa indicazione è stata ufficializzata dopo che il Gefitinib ha dimostrato, come trattamento di prima linea, di migliorare significativamente la sopravvivenza nei pazienti che evidenziavano tali mutazioni rispetto a un regime chemioterapico a base di platino associato ad altro chemioterapico. Lo studio IPASS [4] è stato il primo di quattro studi di fase III che ha confermato la superiorità del Gefitinib in questa popolazione di pazienti. Nella maggior parte degli altri paesi in cui è attualmente commercializzato (incluso in Italia), il Gefinitib è approvato per i pazienti con NSCLC avanzato, che hanno ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico. Tuttavia, il suo utilizzo come trattamento di prima linea nei pazienti con mutazioni EGFR, è attualmente in corso di approvazione in diversi paesi sulla scorta delle più recenti conoscenze scientifiche. Il suo potenziale uso nel trattamento di altri tumori in cui è coinvolto l’iperespressione dell’ EGFR è ancora oggetto di numerosi studi internazionali. Anche l’Erlotinib è un inibitore dell’EGFR con un meccanismo d’azione simile al gefitinib. Tuttavia, poiché vi sono ancora prove non concordanti sull’uso dell’Erlotinib come terapia di prima linea nel NSCLC, il suo utilizzo è attualmente limitato ai pazienti che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico.
Studi clinici
L’IPASS (Iressa Pan-Asia Studio) è uno studio randomizzato, su larga scala, in doppio cieco che ha confrontato gefitinib vs carboplatino/ paclitaxel come trattamento di prima linea nel NSCLC [4]. Sono stati studiati 1.217 pazienti con adenocarcinoma, ex fumatori o non fumatori. Una analisi pre-pianificata per sottogruppi ha mostrato che la sopravvivenza, nei pazienti con tumori che presentavano mutazioni EGFR, è risultata significativamente più lunga nel gruppo IRESSA rispetto alla chemioterapia (HR 0,48; 95% CI 0,36-0,64, p <0,0001), mentre la sopravvivenza, nei pazienti con tumori negativi per mutazioni EGFR, è risultata migliore nei pazienti sottoposti a chemioterapia (HR 2,85; 95% CI 2,05-3,98, p <0,0001). I dati di questo studio, per la prima volta, evidenziano una più lunga sopravvivenza di una monoterapia mirata rispetto alla classica chemioterapia a due farmaci.
Test diagnostici per l’EGFR
Genzyme, QIAGEN e altre aziende producono test per individuare le mutazioni EGFR, con lo scopo di individuare quali pazienti affetti da cancro del polmone possano rispondere meglio alla terapia con gefitinib ed erlotinib. Questi test sono eseguibili su prelievi bioptici ottenuti nei pazienti colpiti da tumore polmonare non a piccole cellule. Nel caso del gefitinib, il farmaco funziona solo nel 10% dei pazienti con tumore polmonare avanzato non a piccole cellule, che rappresenta il tipo più comune di cancro al polmone. Questo ha spinto la Food and Drug Administration nel giugno 2009 a ridurre l’uso del farmaco negli Stati Uniti, non consentendo una sua prescrizione nei pazienti di nuova diagnosi [5] Il farmaco rimane ancora utilizzabile sul mercato in Europa. Il Giappone è stato il primo paese ad approvare l’uso e la commercializzazione del farmaco nel 2002. Oltre 800 pazienti sono deceduti in Asia a causa degli effetti collaterali (principalmente per fibrosi polmonare) come riportato dal Health, Labor and Welfare Ministry del Giappone. [kyodo news 2011 Jan 8]
Effetti collaterali
Dato che il gefitinib è un farmaco selettivo, il suo profilo di tollerabilità è di gran lunga superiore ad altri farmaci citotossici, anche se le reazioni avverse da farmaci (ADR) sono ovviamente presenti. L’acne rappresenta l’effetto collaterale più frequente. Altri effetti avversi comuni (≥ 1% dei pazienti trattati) sono: diarrea, nausea, vomito, anoressia, stomatite, disidratazione, reazioni cutanee, paronichia, aumento asintomatico degli enzimi epatici, astenia, congiuntivite, blefarite [6]. Gli effetti avversi infrequenti (0,1. -1% dei pazienti) sono: fibrosi polmonare, erosione corneale, crescita di ciglia aberranti e la crescita dei capelli [6].
Le frequenze dell’occorrenza degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (> 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Reazioni avverse secondo classificazione organo/sistema e frequenza | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Anoressia, lieve o moderata (grado CTC 1 o 2). |
| Patologie dell’occhio | Comune | Congiuntivite, blefarite e secchezza oculare*, principalmente lieve (grado CTC 1). |
| Non comune | Erosione corneale, reversibile e talvolta associata a crescita aberrante delle ciglia. | |
| Patologie vascolari | Comune | Emorragia, come epistassi ed ematuria. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Malattia interstiziale polmonare (1,3 %), spesso grave (grado CTC 3-4). Sono stati riportati casi con esito fatale. |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea, principalmente lieve o moderata (grado CTC 1 o 2). |
| Vomito, principalmente lieve o moderato (grado CTC 1 o 2). | ||
| Nausea, principalmente lieve (grado CTC 1). | ||
| Stomatite, prevalentemente lieve (grado CTC 1). | ||
| Comune | Disidratazione, secondaria a diarrea, nausea, vomito o anoressia. | |
| Secchezza delle fauci*, prevalentemente lieve (grado CTC 1). | ||
| Non comune | Pancreatite | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Innalzamento dell’alanina aminotrasferasi, principalmente da lieve a moderata. |
| Comune | Innalzamento dell’aspartato aminotranferasi, principalmente da lieve a moderata.
Innalzamento della bilirubina totale, principalmente da lieve a moderata. |
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| Rare | Epatite | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Reazioni cutanee, principalmente un rash pustoloso lieve o moderato (grado CTC 1 o 2), talvolta con prurito e pelle secca, su una base eritematosa. |
| Comune | Patologia ungueale | |
| Alopecia | ||
| Non comune | Reazioni allergiche**, inclusi angioedema e orticaria | |
| Raro | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson ed eritema multiforme | |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Aumenti asintomatici dei valori ematici della creatinina |
| Proteinuria | ||
| Patologie sistemiche | Molto comune | Astenia, prevalentemente lieve (grado CTC 1). |
| Comune | Piressia | |
RIFERIMENTI BIBLIORAFICI
- Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. (September 2004). “EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (36): 13306–11. doi:10.1073/pnas.0405220101. PMC 516528. PMID 15329413. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=516528. Retrieved 2009-07-02.
- Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J (August 2004). “Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways”. Science 305 (5687): 1163–7. doi:10.1126/science.1101637. PMID 15284455.
- Takimoto CH, Calvo E. “Principles of Oncologic Pharmacotherapy” in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
- Mok TS et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Eng J Med 2009; 361. 10.1056/NEJMoa0810699.
- FDA Safety Alert http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm151535.htm
- Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2004. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2004. ISBN 0-9578521-4-2.
