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Bevacizumab (versione estesa)

Bevacizumab (Avastin®)

Bevacizumab
Anticorpo monoclonale
Tipo Anticorpo contro organismo umano
Origine Umanizzato (da topo)
Bersaglio VEGF-A
Dati chimici
Formula C6638H10160N1720O2108S44
Massa molecolare 149 kDA
Dati farmacologici
Biodisponibilità 100% (solamente I.V.)
Emivita 20 giorni (range: 11–50 giorni)
Considerazioni terapeutiche
Licenza EMA, FDA, AIFA
Via di somministrazione Intravenosa  (I.V.)
Composizione qualitativa e quantitativa Bevacizumab 25 mg per ml. Ogni flaconcino contiene, rispettivamente, 100 mg di bevacizumab in 4 ml e 400 mg in 16 ml.

RIASSUNTO

Il Bevacizumab (nome commerciale Avastin®, Genentech / Roche) è un farmaco che blocca l’angiogenesi, ovverosia la crescita di nuovi vasi sanguigni. E ‘usato per il trattamento di vari tumori, tra cui il cancro del colon-retto, il cancro del polmone e del rene, ed alcune malattie degli occhi.
Il Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF-A) [1], che stimola l’angiogenesi in una varietà di malattie, in particolare nel cancro, e la proliferazione retinica negli occhi dei pazienti diabetici. Il Bevacizumab è il primo inibitore dell’angiogenesi clinicamente disponibile negli Stati Uniti ed in Europa (compresa l’Italia) attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per la terapia dei tumori metastatici. Ha ricevuto la sua prima approvazione nel 2004 per il tumore del colon metastatico e per il carcinoma del polmone non a piccole cellule in associazione con la chemioterapia standard [2]. Nel 2008 (sempre in USA), l’uso del farmaco è stato anche approvato per il cancro della mammella metastatico, una decisione che ha, tuttavia, generato qualche polemica in quanto il comitato consultivo della FDA, [3] si era opposto a tale decisione, avendo evidenziato gli studi clinici solo un rallentamento della crescita tumorale, senza significativo prolungamento della sopravvivenza. Nel mese di luglio 2010 alcuni membri della FDA hanno ribadito la loro perplessità sull’uso dell’Avastin nel cancro della mammella in fase avanzata a fronte dei gravi rischi derivanti dalla sua somministrazione [4], anche se il farmaco è ancora approvato per questa indicazione in Australia [5].
Il farmaco, senza l’approvazione della FDA, ma sulla base di studi clinici, viene usato negli USA per il trattamento della degenerazione maculare, una malattia dell’occhio caratterizzata da proliferazione di vasi sanguigni nella retina.

Attualmente sono in corso altri studi clinici riguardanti l’uso dell’Avastin nel carcinoma mammario non metastatico, nel carcinoma a cellule renali, nel glioblastoma multiforme, nel carcinoma ovarico, nel carcinoma della prostata ormone refrattario, nel cancro del fegato non operabile e non-metastatico e nel carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile o metastatico. Uno studio pubblicato nell’aprile del 2009 ha evidenziato come il bevacizumab non sia efficace nel prevenire le recidive di tumore del colon non metastatico dopo l’intervento chirurgico [6]. Nel maggio 2009, il farmaco ha ricevuto l’approvazione FDA per il trattamento del glioblastoma multiforme ricorrente, mentre il trattamento per la malattia in fase iniziale è ancora oggetto di studio in un trial clinico di fase III [7].

Gli studi negli USA riguardanti l’uso di Avastin in 3.000 donne affette da tumore del seno hanno dimostrato la scarsa influenza del farmaco sulla sopravvivenza delle pazienti. Ciò ha portato la FDA alla fine del 2010 a raccomandare il non uso dell’Avastin da parte dei medici americani per il trattamento della malattia metastatica [8].

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Razionale

Il Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, ed è stato il primo inibitore dell’angiogenesi disponibile in commercio. Blocca la crescita tumorale ed agisce contro un recettore particolare della cellula inibendo la funzione di una proteina naturale, nota come fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che stimola la formazione di nuovi vasi sanguigni.
Il farmaco è stato sviluppato come una versione geneticamente modificata ottenuta da topo che contiene entrambe le componenti umane e murine. L’azienda farmaceutica Genentech/Roche è in grado di produrre gli anticorpi in quantità necessaria alle richieste di mercato.

Indicazioni

Cancro colon-retto

Il Bevacizumab è stato approvato dalla FDA nel febbraio 2004 per l’uso nel trattamento di prima linea nel cancro colon-retto metastatico associato al trattamento chemioterapico standard e per la seconda linea di cura nel carcinoma colon-retto metastatico associato al 5-fluorouracile. Questa raccomandazione è basata sul trial E3200 che ha valutato l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia a base di oxaliplatin/5-FU/leucovorin (FOLFOX4). Anche l’EMA ha approvato l’uso del farmaco nel gennaio 2005 nel cancro del colon-retto.

Cancro al polmone non a piccole cellule

L’analisi dei dati degli studi dimostrano che il bevacizumab sembra migliorare la sopravvivenza libera da progressione in alcuni tipi di cancro ai polmoni.
Nel 2006, la FDA ha approvato l’uso del bevacizumab nel tumore del polmone in combinazione con la chemioterapia standard di prima linea. Uno studio condotto dal Cooperative Oncology Group (ECOG) ha dimostrato un miglioramento di 2 mesi della sopravvivenza globale nei pazienti con stadio IIIb / IV affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Altri studi, tuttavia, non hanno, purtroppo, confermato questo dato e la valutazione complessiva degli studi fin qui eseguiti dimostra che il bevacizumab non ha alcun effetto sulla sopravvivenza. Il riscontro di grave emorragia polmonare nei pazienti con cancro polmonare epidermoidale (detto anche squamoso o pavimentoso) in uno studio preliminare, deve, inoltre, fare escludere questi pazienti dall’uso del bevacizumab.

La sicurezza e l’efficacia di Avastin in aggiunta a chemioterapia a base di platino nel trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamocellulare sono state esaminate negli studi E4599 e BO17704. Nello studio E4599 è stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale con una dose di bevacizumab di 15 mg/Kg una volta ogni 3 settimane. Lo studio BO17704 ha dimostrato che entrambi i dosaggi di bevacizumab di 7,5 mg/kg e di 15 mg/kg una volta ogni 3 settimane aumentano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta. A causa della breve durata del follow-up nello studio BO17704 non si possono trarre conclusioni riguardo al beneficio in termini di sopravvivenza globale.
Lo studio E4599 era uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato rispetto a un farmaco attivo per la valutazione di Avastin come trattamento in prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIb con effusione pleurica maligna) metastatico o in ricaduta con istologia non a cellule squamose predominanti.
I pazienti sono stati randomizzazti al trattamento con chemioterapia a base di platino (paclitaxel 200 mg/m2 e carboplatino AUC = 6,0 entrambi per infusione e.v.) (PC) nel giorno 1 di ogni ciclo da 3 settimane fino a 6 cicli oppure PC in associazione con Avastin al dosaggio di 15 mg/kg per infusione e.v. al giorno 1 di infusione di ogni ciclo di 3 settimane. Al completamento dei 6 cicli di chemioterapia con carboplatino-paclitaxel o alla sospensione precoce della chemioterapia, i pazienti nel braccio Avastin + carboplatino-paclitaxel hanno continuato a ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia. Sono stati randomizzati 878 pazienti nei due bracci.
L’endpoint principale era la durata della sopravvivenza. I risultati sono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3: Risultati di efficacia dello studio E4599

Braccio 1
Carboplatino/ paclitaxel		 Braccio 2
Carboplatino/ paclitaxel + Avastin 15 mg/kg ogni 3 settimane
Numero di pazienti 444 434
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 10,3 12,3
Hazard ratio 0,80 (p= 0,003)
IC al 95% (0,69, 0,93)
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 4,8 6,4
Hazard ratio 0,65 (p< 0,0001)
IC al 95% (0,56, 0,76)
Tasso di risposta globale
Tasso (percentuale) 12,9 29,0 (p< 0,0001)

In un’analisi esplorativa, il beneficio di Avastin sulla sopravvivenza globale è risultato meno rilevante nel sottogruppo di pazienti che non presentava istologia di adenocarcinoma.

Lo studio BO17704 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III su Avastin in aggiunta a cisplatino e gemcitabina rispetto a placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio III b con metastasi nei linfonodi sopraclavicolari o effusione maligna pleurica o pericardica), metastatico o in ricaduta non squamocellulare, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia. L’endopoint principale era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression Free Survival).
I pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia a base di platino, cisplatino 80 mg/m2 per infusione e.v. al giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m2 per infusione e.v. ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a CG con Avastin alla dose di 7,5 o 15 mg/kg per infusione e.v. al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci con Avastin, i pazienti potevano ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità intollerabile. I risultati dello studio hanno mostrato che il 94% (277/296) dei pazienti eleggibili continuavano a ricevere bevacizumab come monoterapia al ciclo 7.
I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio BO17704

Cisplatino/gemcitabina placebo Cisplatino/gemcitabina + Avastin 7,5 mg/kg ogni 3 settimane Cisplatino/gemcitabina+ Avastin 15 mg/kg ogni 3 settimane
Numero di pazienti 347 345 351
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 6,1 6,7 (p = 0,0026) 6,5 (p = 0,0301)
Hazard ratio 0,75
[0,62; 0,91]		 0,82
[0,68; 0,98]
Tasso della migliore risposta globale a 20,1% 34,1%
(p< 0,0001)		 30,4%
(p=0,0023)

a pazienti con malattia misurabile all’ingresso

Tumore al seno

Nel dicembre del 2010, la FDA ha rimosso l’indicazione dell’Avastin per il cancro al seno, affermando che il “farmaco non ha dimostrato di essere sicuro ed efficace nelle pazienti con tumore al seno.” I dati combinati provenienti da quattro diversi studi clinici, infatti, hanno dimostrato che la terapia con Avastin non ha prolungato né la sopravvivenza globale né rallentato la progressione della malattia delle pazienti trattate, a fronte dei rischi derivanti dall’uso del farmaco. In ogni caso, il farmaco sarà ancora disponibile per i prossimi mesi, nell’attesa del ricorso della Genentech avversa alla decisione della FDA. Tutto questo, comunque, non preclude il suo uso nelle altre patologie oncologiche [9,10].

Nel 2010, prima dell’annuncio della FDA, il National Comprehensive Cancer Network ® (NCCN ®) ha aggiornato la NCCN Clinical Practice Guidelines di Oncologia (NCCN Linee guida ™) per il trattamento del cancro al seno riguardo l’utilizzo del bevacizumab nel trattamento del carcinoma mammario metastatico.

Nel 2008, la FDA aveva approvato l’uso del bevacizumab nel carcinoma mammario. Un gruppo di 9 consulenti esterni aveva votato 5-4 contro l’approvazione, senza che la FDA ne tenesse conto. I consulenti avevano espresso le loro perplessità sulla scorta dei dati del trial clinico che non avevano mostrato alcun miglioramento della qualità della vita o il prolungamento della sopravvivenza dei pazienti – due punti di riferimento importanti per i trattamenti del cancro all’ultimo stadio. Lo studio clinico ha dimostrato che il bevacizumab ha ridotto i volumi del tumore ed ha determinato un aumento del tempo di sopravvivenza libero da progressione. Sulla base di questi dati la FDA ha scelto di non tener conto della raccomandazione del gruppo di consulenti. Il 28 marzo 2007, la Commissione europea (EMA) ha approvato l’uso del bevacizumab in combinazione con paclitaxel per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico [11].

Altri cancri

In alcuni tumori renali, il bevacizumab migliora il tempo libero da progressione della malattia, ma non il tempo di sopravvivenza. Nel 2009, la FDA, a seguito di precedenti segnalazioni della sua efficacia [14], ha approvato il bevacizumab per l’impiego nel carcinoma renale (un tipo istologico di cancro del rene) [12, 13], mentre la Comunità Europea ne ha approvato l’uso già nel 2007. Sempre nel 2009, un comitato consultivo della FDA ha raccomandato all’unanimità il bevacizumab per il trattamento del glioblastoma multiforme, un tipo di cancro al cervello [15].
Nel numero di settembre 2009 del Journal of Clinical Oncology, i ricercatori dell’UCLA hanno riferito che Avastin migliora la risposta e la sopravvivenza nei pazienti con glioblastoma ricorrente rispetto a controlli storici [16]. Avastin può anche essere utile nel trattamento della necrosi da radiazioni, in quanto riduce l’edema e l’effetto massa diminuendo l’effetto barriera del sangue al cervello.

Il bevacizumab non ha raggiunto in un recente studio di fase III l’endpoint primario di prolungare la sopravvivenza globale nel tumore gastrico operabile quando associato al paclitaxel (Taxol), ma ha dimostrato un risultato positivo nel trattamento del carcinoma ovarico.

Somministrazione del farmaco

Il Bevacizumab è di solito somministrato per via endovenosa ogni 14 giorni. La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa di 90 minuti. Se la prima infusione è ben tollerata, la seconda può essere somministrata in 60 minuti. Se l’infusione di 60 minuti è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti. Avastin è controindicato in gravidanza. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (e fino a 6 mesi dopo il trattamento). Non è noto se il bevacizumab sia escreto nel latte materno. Poiché le IgG materne vengono escrete nel latte e il bevacizumab può danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino, le donne devono interrompere l’allattamento durante la terapia ed evitare di allattare per almeno sei mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Avastin.

Metabolismo
Dall’analisi del metabolismo del bevacizumab in conigli trattati con una singola dose e.v. di 125 l-bevacizumab, è emerso un profilo metabolico simile a quello atteso per una molecola di IgG nativa, che non si lega al VEGF. Il metabolismo e l’eliminazione di bevacizumab è simile a quello delle IgG endogene, quindi primariamente attraverso il catabolismo proteolitico in ogni parte del corpo, incluse le cellule endoteliali e non si basa primariamente sull’eliminazione attraverso i reni e il fegato. Il legame delle IgG al recettore FcRn determina una protezione dal metabolismo cellulare e una lunga emivita terminale.

Eliminazione
La clearance del bevacizumab è stata di 0,231 l/die. Il volume del compartimento centrale (Vc) e la clearance corrispondono ad un’emivita iniziale di 1,4 giorni e ad un’emivita terminale di circa 20 giorni. Questo valore dell’emivita è in linea con il valore di emivita terminale di eliminazione relativa alle IgG umane endogene, che oscilla tra i 18 e i 23 giorni. Nei pazienti con un basso valore dell’albumina (= 29 g/l) e un elevato valore della fosfatasi alcalina (= 484 U/l) (entrambi marker di gravità della malattia), la clearance è stata superiore del 20% circa rispetto ai pazienti che presentavano valori di laboratorio nella norma.

Studi in corso

Il bevacizumab ha dimostrato di essere attivo anche nel carcinoma ovarico [17, 18] e nel glioblastoma multiforme [19], un tipo di tumore al cervello, quando usato come agente singolo. L’FDA ha concesso l’approvazione accelerata di Avastin per il trattamento del glioblastoma multiforme recidivante nel maggio 2009 [20].
Nel 2010 due studi di fase III hanno evidenziato un aumento del 27% e 54% , rispettivamente, della sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma ovarico [21].
Il farmaco è stato studiato associato alla chemioterapia anche nel cancro al pancreas, ma gli studi non hanno mostrato alcun miglioramento della sopravvivenza [22, 23, 24], mentre può causare aumento dei valori della pressione arteriosa, emorragie dello stomaco e dell’intestino, e perforazioni intestinali. Il farmaco è inoltre in fase di sperimentazione iniziale, in aggiunta al protocolli di chemioterapia e chirurgia, nel trattamento dell’osteosarcoma pediatrico [25].
Uso del bevacizumab nelle malattie degli occhi

Molte malattie dell’occhio, come la degenerazione maculare legata all’età (AMD) e la retinopatia diabetica, danneggiano la retina e provocano cecità quando i vasi sanguigni intorno alla retina crescono in maniera abnorme, provocando danni irreversibili alla retina. Questa crescita abnorme è causata dal fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), e questo è il motivo per cui il  bevacizumab è stato utilizzato con successo per inibire il VEGF e per rallentare la formazione di nuovi vasi.
Il Bevacizumab è stato, anche, recentemente usato dagli oculisti come agente intravitreale nel trattamento della malattia proliferativa (neovascolare) degli occhi, in particolare nella membrana neovascolare coroideale (CNV) della degenerazione maculare. Anche se questo uso non è attualmente approvato dalla FDA, l’iniezione di 1,25-2,5 mg di bevacizumab all’interno della camera vitreale è stata eseguita senza significative tossicità intraoculare.  Molti oculisti hanno notato notevoli risultati nei pazienti affetti da membrana neovascolare coroideale, da retinopatia diabetica proliferativa, da glaucoma neovascolare, da edema maculare diabetico, da retinopatia da prematurità [26] e da edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica.
Indicazioni sottoposte a monitoraggio dall’AIFA:

(Det.63/2005)

  • Avastin in combinazione con 5-fluorouracile/acido folico endovena o 5-fluorouracile/acido folinico/irinotecan endovena e’ indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma del colon e del retto metastatico.

(Det.210/2008)

  • Avastin (bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e’ indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto
  • Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare
  • Avastin in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico.
  • Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.

Effetti collaterali

Il Bevacizumab inibisce la crescita dei vasi sanguigni che costituiscono il meccanismo base del normale  processo di guarigione del nostro corpo, come la guarigione delle ferite e la formazione di circoli collaterali nel caso di occlusione arteriose anche su base aterosclerotica. Una delle principali preoccupazioni dal suo uso, pertanto, riguarda la possibile interferenza con questi normali processi del nostro organismo, e conseguente peggioramento di particolari condizioni cliniche quali la malattia coronarica o l’arteriopatia periferica [29].
Gli effetti collaterali principali sono rappresentati dall’ipertensione arteriosa e dall’aumento del rischio di sanguinamento. Sono stati segnalati alcuni casi di perforazione intestinale. Nel carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule, meno della metà dei pazienti possono beneficiare del trattamento [30]. Sono stati segnalati anche casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile [31], perforazione del setto nasale, e microangiopatia trombotica renale [32]. Nel dicembre 2010, la FDA ha avvertito del rischio di sviluppare perforazioni, compreso il naso, lo stomaco e l’intestino.
Questi effetti sono in gran parte evitati in campo oftalmologico, in quanto il farmaco viene introdotto direttamente nell’occhio riducendo così al minimo gli eventuali effetti sul resto dell’organismo.

Tab. 1   Reazioni avverse al farmaco molto comuni e comuni (dati AIFA): elenca le reazioni avverse al farmaco associate con l’impiego di Avastin in combinazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple. Queste reazioni si sono manifestate con almeno una differenza del 2% rispetto al braccio di controllo (reazioni di grado 3-5 secondo il NCI-CTC) o con almeno una differenza del 10% rispetto al braccio di controllo (reazioni di grado 1-5 secondo il NCI-CTC), in almeno uno degli studi clinici maggiori. Le reazioni avverse al farmaco elencate in questa tabella ricadono in una delle seguenti categorie: molto comune (= 10%) e comune (= 1% – < 10%).

Classificazione sistemica organica Reazioni di grado 3-5 secondo il NCI-CTC (differenza = 2% tra i bracci dello studio in almeno uno studio clinico) Reazioni di tutti i gradi (differenza = 10% tra i bracci dello studio in almeno uno studio clinico)
Molto comune Comune Molto comune
Infezioni ed infestazioni Sepsi
Ascesso
Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia
Trombocitopenia
Neutropenia		 Neutropenia febbrile
Anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoria periferica Accidente cerebrovascolare
Sincope
Sonnolenza
Cefalea		 Disgeusia
Cefalea
Patologie dell’occhio Disturbi oculari
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestizia Tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari Ipertensione Tromboembolia (arteriosa)* Trombosi venosa profonda Emorragia Ipertensione
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Embolia polmonare Dispnea Ipossia Epistassi Dispnea Epistassi Rinite
Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea Vomito Perforazione intestinale Ileo Ostruzione intestinale Dolore addominale Disordini gastrointestinali Costipazione Stomatite Emorragia rettale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritrodisestesia palmo-plantare Dermatite esfoliativa Secchezza cutanea Discolorazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie Proteinuria Infezione del tratto urinario Proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Affaticamento Dolore Letargia Piressia Astenia Dolore

Gli eventi tromboembolici arteriosi includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altri eventi tromboembolici arteriosi. I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata della trattamento.

Tabella 2. Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione (dati AIFA)

Classificazione sistemica organica Reazioni (frequenza)
Patologie del sistema nervoso Encefalopatia ipertensiva (molto rara) (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e Ipertensione al paragrafo 4.8 Effetti indesiderati) Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (rara) (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego)
Patologie vascolari Microangiopatia trombotica renale, che si manifesta clinicamente con proteinuria (frequenza non nota). Per ulteriori informazioni sulla proteinuria vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e Proteinuria paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche		 Perforazione del setto nasale (non nota) Ipertensione polmonare (non nota) Disfonia (comune)

Costi

Il Bevacizumab è uno dei farmaci più costosi attualmente in commercio. Nel 2008, la vendita di Avastin ha fruttato circa 2,7 miliardi dollari alla Genentech [33]. Sia i medici che i media hanno criticato l’alto costo di un farmaco che non cura il cancro ma prolunga solo la sopravvivenza. Negli Stati Uniti, molte compagnie di assicurazione hanno rifiutato di pagare in tutto o in parte i costi derivanti dal bevacizumab. Nei paesi con sistemi sanitari nazionali (come il Regno Unito e Canada, ed in Italia), il suo utilizzo è stato limitato a causa dello sbilanciamento del rapporto costi-benefici; nel Regno Unito, per esempio, l’Istituto Nazionale per la Salute e Clinical Excellence ha preso la decisione di togliere il farmaco dal mercato perché costa quasi 21.000 sterline per ogni paziente, in quanto il suo uso porta sola ad un miglioramento della sopravvivenza senza curare la malattia [34]. Anche se la Genentech ha regolato il prezzo per i pazienti in certe situazioni cliniche, la Genentech continua ad insistere che il beneficio ottenuto vale il costo, e che il costo elevato del farmaco aiuta a coprire i costi della ricerca clinica per lo sviluppo di nuovi farmaci.
Negli Stati Uniti l’aggiunta del bevacizumab alla terapia standard può prolungare la vita dei pazienti con cancro del polmone e tumore del seno di diversi mesi, al costo di 100.000 dollari l’anno [35]. Per il cancro del colon-retto, Robert J. Mayer ha scritto sul New England Journal Medicine che il bevacizumab ha prolungato la sopravvivenza dei pazienti trattati di 4,7 mesi (20,3 mesi vs 15,6 mesi dei non trattati), ad un costo compreso tra 42.800 $ a 55.000 $ [36]. I costi in altri paesi variano, in Canada, per esempio, è riportato una spesa di 40.000 $ CAD per anno [37].

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