Pochi studi clinici, tutti di fase I e II (e quindi abbastanza preliminari), hanno valutato finora l’efficacia terapeutica del Nintedanib (precedentemente noto con la sigla BIBF 1120), un nuovo farmaco a bersaglio bio-molecolare con tripla azione antiangiochinasica (vai alla scheda tecnica).

Del tutto recentemente, tuttavia, sono stati resi noti i risultati di un ampio studio di fase III, chiamato “LUME-Lung 1“, che sono stati presentati, dapprima, durante l’ASCO meeting dello scorso anno (http://www.pharmastar.it/index.html?cat=22&id=11503) e, soltanto pochi gioni fa, pubblicati in forma estesa su The Lancet Oncology (Volume 15, Issue 2, Pages 143 – 155, February 2014).   Lo studio dimostrava un guadagno di sopravvivenza ottenuto con l’aggiunta del Nintedanib alla chemioterapia di seconda linea standard con Docetaxel.

Questi risultati hanno impresso una notevole accellerazione nella reputazione del farmaco, tanto che la casa produtrrice, la Boehringer-ingelheim, ha deciso la presentazione del dossier sul Nintedanib all’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) con la richiesta di commercializzazione nel mercato europeo. E ha convinto noi a dare uno sguardo più da vicino a quei dati.  Lo faremo, come al solito, trascivendo qui di seguito l’abstract originale del lavoro, accompagnato dalla nostra traduzione in italiano dei passi più interessanti e seguito dai nostri commenti.

Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial

Dr Martin Reck MD a b Corresponding AuthorEmail Address, Rolf Kaiser MD c, Anders Mellemgaard MD e, Prof Jean-Yves Douillard MD f, Prof Sergey Orlov MD g, Prof Maciej Krzakowski MD h, Joachim von Pawel MD i, Maya Gottfried MD j, Prof Igor Bondarenko MD k, Prof Meilin Liao MD l, Claudia-Nanette Gann MD m, José Barrueco PhD n, Birgit Gaschler-Markefski PhD d, Prof Silvia Novello MD o, for the LUME-Lung 1 Study Group

Background

The phase 3 LUME-Lung 1 study assessed the efficacy and safety of docetaxel plus nintedanib as second-line therapy for non-small-cell lung cancer (NSCLC).

Questo studio di fase 3, LUME-Lung 1 study, intende valutare l’efficacia terapeutica e la sicurezza farmcologica del Docetaxel + Nintedanib nella terapia di seconda linea del cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC).

Methods

Patients from 211 centres in 27 countries with stage IIIB/IV recurrent NSCLC progressing after first-line chemotherapy, stratified by ECOG performance status, previous bevacizumab treatment, histology, and presence of brain metastases, were allocated (by computer-generated sequence through an interactive third-party system, in 1:1 ratio), to receive docetaxel 75 mg/m2 by intravenous infusion on day 1 plus either nintedanib 200 mg orally twice daily or matching placebo on days 2—21, every 3 weeks until unacceptable adverse events or disease progression. Investigators and patients were masked to assignment. The primary endpoint was progression-free survival (PFS) by independent central review, analysed by intention to treat after 714 events in all patients. The key secondary endpoint was overall survival, analysed by intention to treat after 1121 events had occurred, in a prespecified stepwise order: first in patients with adenocarcinoma who progressed within 9 months after start of first-line therapy, then in all patients with adenocarcinoma, then in all patients. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00805194.

Pazienti provenienti da 211 centri medici in 27 nazioni, con NSCLC in stadio IIIB/IV recidivante dopo una prima linea di chemioterapia, furono stratificati per stato di validità generale (scala ECOG), precedente trattamento con Bevacizumab, istologia e presenza di metastasi cerebrali e quindi assegnati casualmente mediante computer (“randomizzati”) a ricevere Docetaxel 75 mg/m2 e.v il giorno 1 più sia Nintedanib 200 mg per os due volte al giorno o placebo nei giorni 2-21 di un ciclo di 3 settimane, fino alla comparsa di tossicità inaccetabile o progressione di malattia.  Sia i medici  che i pazienti non erano a conoscenza del trattamento effettivo asegnato dalla randomizzazione (studio in “doppio cieco”).  Il più importante parametro di valutazione dei risultati fu la sopravvivenza libera da malattia (PFS), valutata con revisione centrale dei risultati dopo che si erano verificati almeno 714 eventi (progressioni), in tutti i pazienti.  Il parametro secondario più importante fu la sopravvivenza globale.

Findings

Between Dec 23, 2008, and Feb 9, 2011, 655 patients were randomly assigned to receive docetaxel plus nintedanib and 659 to receive docetaxel plus placebo. The primary analysis was done after a median follow-up of 7·1 months (IQR 3·8—11·0). PFS was significantly improved in the docetaxel plus nintedanib group compared with the docetaxel plus placebo group (median 3·4 months [95% CI 2·9—3·9] vs 2·7 months [2·6—2·8]; hazard ratio [HR] 0·79 [95% CI 0·68—0·92], p=0·0019). After a median follow-up of 31·7 months (IQR 27·8—36·1), overall survival was significantly improved for patients with adenocarcinoma histology who progressed within 9 months after start of first-line treatment in the docetaxel plus nintedanib group (206 patients) compared with those in the docetaxel plus placebo group (199 patients; median 10·9 months [95% CI 8·5—12·6] vs 7·9 months [6·7—9·1]; HR 0·75 [95% CI 0·60—0·92], p=0·0073). Similar results were noted for all patients with adenocarcinoma histology (322 patients in the docetaxel plus nintedanib group and 336 in the docetaxel plus placebo group; median overall survival 12·6 months [95% CI 10·6—15·1] vs 10·3 months [95% CI 8·6—12·2]; HR 0·83 [95% CI 0·70—0·99], p=0·0359), but not in the total study population (median 10·1 months [95% CI 8·8—11·2] vs 9·1 months [8·4—10·4]; HR 0·94, 95% CI 0·83—1·05, p=0·2720). Grade 3 or worse adverse events that were more common in the docetaxel plus nintedanib group than in the docetaxel plus placebo group were diarrhoea (43 [6·6%] of 652 vs 17 [2·6%] of 655), reversible increases in alanine aminotransferase (51 [7·8%] vs six [0·9%]), and reversible increases in aspartate aminotransferase (22 [3·4%] vs three [0·5%]). 35 patients in the docetaxel plus nintedanib group and 25 in the docetaxel plus placebo group died of adverse events possibly unrelated to disease progression; the most com,on of these events were sepsis (five with docetaxel plus nintedanib vs one with docetaxel plus placebo), pneumonia (two vs seven), respiratory failure (four vs none), and pulmonary embolism (none vs three).

Dal 23 dicenbre 2008 al 9 febbraio 2011, 655 pazienti furono randomizzati a ricevere il trattamento sperimentale (Docetaxel + Nintedanib) e 659 al trattamento standard di controllo (Docetaxel + placebo).  L’ analisi statistica per la sopravvivenza libera da ripresa di malattia fu fatta dopo un follow-up medio di 7,1 mesi e dimostrò un significativo miglioramento della stessa a seguito dell’aggiunta del Nintedanib al Docetaxel (mediana per il braccio sperimentale 3,4 mesi [95% CI 2,9—3,9] vs i 2,7 mesi del gruppo controllo [2,6—2,8]; hazard ratio [HR] 0,79 [95% CI 0,68—0,92], p=0,0019). Dopo un followup medio di 31,7 mesi, la sopravvivenza globale fu significativamente migliorata nei pazienti con adenocarcinoma trattati con Docetaxel più Nintedanib rispetto ai controlli (12·6 mesi [95% CI 10,6—15,1] vs 10·3 mesi [95% CI 8,6—12,2]; HR 0,83 [95% CI 0,70—0,99], p=0,0359), ma non nell’intera popolazione di studio.  I fenomeni di tossicità importante furono più frequenti nei pazienti in terapia sperimentale (Docetaxel + Nintedanib)  che nel gruppo di controllo (43 [6,6%] of 652 vs 17 [2,6%] of 655), incremento reversibile delle transaminasi (51 [7,8%] vs 6 [0·9%] e 22 [3·4%] vs 3 [0·5%]). Vi furono 35 possibili morti iatrogene nel gruppo in terapia con Docetaxel più Nintedanib group, rispetto alle 25 nel gruppo di controllo.

Interpretation

Nintedanib in combination with docetaxel is an effective second-line option for patients with advanced NSCLC previously treated with one line of platinum-based therapy, especially for patients with adenocarcinoma.

Il Nintedanib in associazione al Docetaxel è una efficace terapia di seconda linea per pazienti con NSCLC, specialmente nei pazienti con adenocarcinoma.

Funding

Boehringer Ingelheim.

COMMENTI:

Il LUME-Lung 1 trial è un grosso studio di fase III, multinazionale, che gode del contributo di centinaia di ricercatori di ogni parte del mondo, grazie ai poderosi investimenti economici affrontati dalla casa farmaceutica tedesca, la Boehringer-ingelheim, che ha supportato e diretto lo studio.  La metodologia del lavoro è rigorosissima (potremmo dire che vi è una meticolosità quasi ossessiva… del tutto tedesca!) e il risultato statistico altamente significativo.  Il potere del test statistico (in altre parole, la numerosità del campione studiato) è sufficientemente grande.  Tuttavia, anche se prevediamo che l’approvazione del farmaco da parte dell’EMA sarà in discesa per via di questi risultati, vorremmo inserire qualche elemento di prudenza nel saltare a conclusioni troppo ottimistiche:

• Questo è finora l’unico trial a dimostrare un beneficio di sopravvivenza del Nintedanib, e per di più in un campo di applicazione molto limitato.  Ci piacerebbe che vi fossero altri trial di fase III, possibilmente indipendenti (ovvero non supportati dalla casa farmaceutica produttrice), con gli stessi risultati e magari una meta-analisi a favore…
• Il beneficio di sopravvivenza rimane ancora, purtroppo, molto modesto (poche settimane o mesi in media di vita) e va bilanciato contro l’aumento, anche questo significativo, della tossicità e, perchè nò, con l’aumento esponenziale del costo economico della cura.

Detto questo, staremo a vedere se l’EMA approverà subito il farmaco o se chiederà, per farlo, un supplemento di evidenza scientifica favore.

Gianfranco Buccheri

Il Dr. Buccheri e la skyline di Hong Kong (2010 GLCC meeting)