Per conto di ALCASE e della GLCC ho partecipato alla conferenza mondiale di Sydney tre settimane or sono, e questi sono i miei appunti presi in quella occasione.

Essendo una grande conferenza, con molte sessioni che si svolgevano contemporaneamente, ho dovuto selezionarne alcune e ho privilegiato quelle riguardanti le terapie mirate e l’immunoterapia. Ho notato che le notizie stanno già venendo fuori su sulla stampa non specializzata, soprattutto internazionale, come notizie “che cambieranno il giogo (game changers) ” e “di svolta (breakthroughs)”, il che mi sembra -onestamente- un pò esagerato.

Ho cercato di ottenere informazioni sul maggior numero possibile di farmaci sperimentali e li ho linkati alla migliore pagina di informazione trovata sul WEB, dando la precedenza, quando possibile, alle pagine di ALCASE Italia e, comunque, a quelle in italiano (la maggior parte delle informazioni di buona qualità su WEB sono in lingua inglese).  Vorrei incoraggiare, tuttavia, le persone particolarmente interessate a un determinato farmaco a fare le proprie ricerche ed eventualmente interagire con me in questo blog.  Nonostante gli sforzi, elencare tutti i nuovi immunoterapici presentati è stato materialmente impossibile, per il semplice fatto che erano troppi… Son riuscito, comunque, a non omettere alcun immunoterapico che… ha fatto “vetrina” al congresso.

Se devo dire la pura verità, l’unica vera notizia “breakthrough” uscita dalla conferenza era già nota. Fino a cinque anni fa, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni non si era mosso di molto e oscillava intorno a un misero 13 %.  Oggi, per quei tumori che hanno una mutazione genetica passibile di blocco farmacologico (tumori EGFR e ALK positivi), la sopravvivenza a 5 anni è al 30 % , il che è ancora insoddisfacente, ma è pur sempre un aumento di oltre il 50 % rispetto a prima….  E vi è una concreta speranza di ulteriori significativi, miglioramenti.

E vengo, brevemente, ai…

Contenuti della Conferenza

Farmaci Mirati

Icotinib è un TKI per la mutazione EGFR, utilizzato in Cina e in alcuni paesi del 3° mondo: si sta rivelando efficace quanto il vecchio gefitinib (molto più caro).

Crizotonib, un inibitore di ALK, ha avuto uno studio sulle popolazioni asiatiche che ha dimostrato come la sopravvivenza libera da progressione di malattia è la stessa delle popolazioni non asiatiche, anche se gli asiatici sembrano avere maggiori effetti collaterali, fra cui, soprattutto, nausea e diarrea.

CH5424802 (Alectinib, un farmaco Roche) è un inibitore di ALK seconda generazione. I dati preclinici suggeriscono sia migliore rispetto al Crizotonib. Uno studio di fase 1 ha consentito di scegliere la dose di 600 mg/die, come ottimale. Il grande vantaggio di questo farmaco è che sembra essere molto più attivo nelle metastasi cerebrali. E’ stato inserito nella corsia preferenziale di valutazione da parte della FDA .

Vi è stata un’ampia discussione sui test genetici, in molte sessioni specificamente dedicate e in una o due importanti tavole rotonde. Per tagliare corto una lunga storia… oncologi, centri medici e paesi (in alcuni paesi i test genetici standard sono regolati a livello governativo) hanno scelte estremamente varie e differenziate per ciò che viene testato. Anche negli Stati Uniti, la scelta dei test genetici è estremamente disomogenea e varia rapidamente: si tratta di un settore molto dinamico in cui i cambiamenti sono costanti. Un oratore ha detto di testare regolarmente da 200 a 300 mutazioni genetiche per ogni paziente, mentre altri testano solo le mutazioni per le quali esiste un inibitore approvato per il trattamento. Ho avuto l’impressione che tutto sta andando al meglio, cioè che, nei prossimi anni, le tecniche di laboratorio saranno molto più avanzate…e, soprattutto, più economiche. Ma nel frattempo, penso che rimane ai pazienti il compito di informarsi su quali test sono possibili nel proprio ospedale di riferimento e di decidere fin dove si è disposti a spostarsi per ottenere una mappatura genetica più completa.

Cetuximab (Erbitux), associato alla chemioterapia, non migliora la sopravvivenza globale, anche se le persone con più intensa positività EGFR sembrano avere qualche beneficio.

Nintedanib (BIBF 1120) è un triplo inibitore del recettore che sembra andar bene per l’uso con altri trattamenti, ad esempio con Pemetrexed (Alimta) e Afatanib . Questo farmaco sembra essere più efficace negli adenocarcinomi.

KRAS e MEK inibitori, come Selumetanib (AZD6244) e Vandetanib sembra avere alcuni buoni dati iniziali che vanno confermati.

Terapie Immunitarie

L’idea è che il cancro del polmone sia suscettibile alla immunoterapia. Devo dire che questa è un’idea vecchia di almeno 50 anni, quando si usava, con apparente successo, il vaccino antitubercolare di Calmette e Guerin per stimolare aspecificamente il sistema immunitario… A quei tempi, dopo i primi entusiasmi, l’interesse si raffreddò e poi si spense del tutto. Ora viviamo una rinascita dell’immunoterapia che, speriamo, non faccia la fine dell’altra!…

Ho assistito ad un sacco di relazioni su tutta una serie di vaccini, fra cui Nivolumab (studi di fase 3) , Pidilizumab (studi di fase 1), MK3475 (studi di fase 1), MPDL – 3280A (studi di fase 2) , MEDI4736 (studi di fase 1) e BMS 936.559 (studi di fase 1).

Si è anche molto parlato di Yervoy (ipilimumab). Sembra che si ottengono risultati migliori con un approccio graduale, ma ha un profilo di tossicità importante.  Yervoy pare essere efficace anche nel cancro a piccole cellule (SCLC) e in quello a cellule squamose, dove si ottengono i migliori risultati.

Belagenpumatucel -L è un vaccino tumorale attualmente in fase 3 di valutazione, che dà i risultati migliori nei tumori a cellule squamose, piuttosto che altri tipi.

L – BLP25 (Stimuvax), che si rivolge la proteina MUC1 è anch’esso in fase 3 di studio. I dati parlano di una sopravvivenza globale mediana di 30,8 mesi, di buona tollerabilità e poca tossicità (effetti collaterali).  Mage -A3 è stato ampiamente discusso, con oltre 8.000 citazioni, dal suo sviluppo iniziale. Va ricordato che questo non ha funzionato per il cancro della pelle, verso cui in un primo tempo sembrava particolarmente attivo.

Il vaccino anti MUC1 delle cellule dendritiche (Cvac), in un piccolo studio di 36 pazienti, ha ottenuto un 40 % di malattia stabile, e una sopravvivenza ad 1 anno del 32%. Non tutti i presenti erano d’accordo che questi dati dovessero esser visti come “promettenti”.

Cimuvax è un vaccino contro l’ EGFR che ha al suo attivo alcuni studi e, soprattutto, essendo di origine cubana appare come “farmaco alternativo” a un grossa parte del pubblico.

Tremelimumab è attualmente in fase iniziale di sperimentazione per il microcitoma (SCLC).

Le terapie di combinazione con questo tipo di farmaci sono ancora tutte da analizzare.

Resistenza Acquisita

Inibitori TKI di prima generazione:

• erlotinib (Tarceva)
• gefitinib (Iressa)
• Icotinib

Inibitori TKI di seconda generazione:

1. dacomitinib
2. afatanib

Inibitori TKI di terza generazione:

1. CO1686
2. AP26113
3. ADZ9291

Circa il 20% delle persone con cancro mutato per l’EGFR hanno resistenza intrinseca e non rispondono agli inibitori, soprattutto quelle con mutazioni dell’esone 20.

La resistenza può essere T790M (più comune) , HGF , MET , HER2 , AXL , BIM polimorfismo e di altro tipo. I meccanismi della resistenza variano, ed è molto difficile riconoscerli dal momento che i diversi siti tipi di resistenza incontrati possono avere meccanismi differenti.

Per superare le resistenze sono in via di sviluppo i seguenti farmaci: AP26113 (fase 1/2) , LDK378 (fase 2) , CH5424802 (fase 2) e ASP3026.

Da segnalare anche le buone percentuali di successo ottenute ri-trattando i pazienti con Crizotonib, dopo averlo sospeso e aver fatto un breve corso di chemioterapia. Può anche essere utile la ripetizione della biopsia, ma le problematiche sono complesse.

I doppi inibitori possono essere utili in caso di progressione, e un cocktail di inibitori può essere richiesto nel corso del tempo, ma si sta ancora cercando di capire quando e in quale ordine questi inibitori possono essere meglio utilizzati per promuovere la sopravvivenza globale. Alla fine, una strategia per reprimere la resistenza fin dall’inizio del trattamento può diventare una buona opzione.

“Flare (bagliore) ” è la rapida crescita del tumore dopo lo stop al trattamento TKI, e si verifica in circa il 20 % dei casi, sia per l’ALK che per la mutazione EGFR. Per questa ragione, la continuazione di TKI sta ora di diventando velocemente uno standard.

La Corea del Sud sta portando avanti lo studio ASPIRATION per misurare la resistenza ai TKI , guardando a più progressioni di malattia avvenute dopo un certo numero di trattamenti con TKI.

Se non si inibisce il T790M, indipendentemente dal meccanismo della resistenza, è difficile avere un successo duraturo.  ADZ9291 è molto più potente contro il T790M, 100 volte di più rispetto agli inibitori di generazione.

CO1686 e ADZ9291 sono più avanti nella sperimentazione di AP26113, hanno superato gli studi di fase 1 e sembra che entrambi abbiano meno tossicità (effetti collaterali) rispetto ai primi TKI.  I TKI di 2° generazione hanno più tossicità rispetto ai primi TKI, cosicché lo sviluppo dei farmaci di 3° generazione sembra un passo avanti nella direzione giusta.

E’ stata discussa la combinazione di Afatinib e Cetuximab, il problema è che è molto tossica.

In generale, si è parlato di più dell’Afatinib che del Dacomitinib.

Si è detto che la prima cosa che un oncologo dovrebbe fare, quando vi è progressione, è assicurarsi che il paziente ha preso effettivamente le medicine. Un oncologo francese ha detto che lui vede più progressioni nel corso dell’estate, quando la gente va via a rilassarsi, e non gradisce di mostrare rush cutanei che non sono non propriamente estetici.  Si è anche detto di testare la concentrazione nel sangue dei farmaci. E’ stato fatto l’esempio di una persona in terapia con erlotonib ed in progressione di malattia. Controllati i livelli ematici e riscontrato che erano molto bassi, si è passato dal dosaggio standard di 150 mg a 300 mg al giorno e il tumore ha risposto.

La maggior parte delle combinazioni di TKI sono attualmente troppo tossiche per essere utilizzate, è per questo che spesso si tende ad associare questi farmaci alla chemio.

Nota finale

Tutti gli oratori, dopo la loro presentazione, avevano una diapositiva con in cui erano elencati i loro sponsors. Circa l’80 % di questi, però, faceva scorrere troppo velocemente la diapositiva, perché si potesse davvero leggere quali rapporti commerciali avessero e con chi. Ma lo hanno fatto con tale stile, tale brio, che non si poteva non ammirare la loro falsa noncuranza. E’ del tutto evidente che questo comportamento è divenuto un fatto culturale che riguarda tutti, senza differenza di nazionalità o estrazione culturale.

Boves, 18/11/2012

Gianfranco Buccheri

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