Riassumendo l’attuale algoritmo sul trattamento, il dottor Bunn ha ricordato agli oncologi che le caratteristiche cliniche, istologiche, e molecolari devono tutte essere considerate per selezionare la terapia iniziale ottimale. La necessità di eseguire test molecolare su praticamente tutti i pazienti è raccomandato nelle linee guida da ASCO, il “College of American Pathologists” ( CAP ) / IASLC / Associazione per la Patologia Molecolare ( AMP), e il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) . Mentre le chemioterapie basate su due farmaci, di cui uno è un derivato del platino, sono generalmente limitate ai pazienti con performance status 0-2 , gli inibitori della tirosin-chinasi orale possono essere considerato per pazienti con performance status 3 (ovvero, soggetti disabili che necessitano di continua assistenza), e, quindi, anche questi pazienti dovrebbero sottoporsi a test molecolare.

L’istologia è anche un fattore determinante della terapia, dal momento che il Pemetrexed (Alimta) è indicato solo per i pazienti con istologia di tipo non squamoso, il Bevacizumab (Avastin) non è indicato anche per istologia squamosa, e i pazienti privi dellla mutazione del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR ) epidermica o della fusione ALK devono essere trattati con una chemioterapia a base di platino, poiché esse rispondono meglio, e possono vivere più a lungo rispetto alla terapia con un inibitore della tirosin-chinasi orale.

” Tutto questo significa che il performance status , istologia , e le caratteristiche molecolari dovrebbero essere determinati prima di intraprendere un trattamento ,” ha detto il Dott. Bunn. “Non si deve, pertanto, cominciare il trattamento di prima linea con inibitori della tirosin-chinasi in assenza di una anormalità molecolare accertata. Se non è possibile accertarla, la chemioterapia di prima linea rimane il trattamento migliore. ”

Per i pazienti in trattamento con inibitori della tirosin-chinasi che dimostrano di andare lentamente in progressione di malattia lenta ed hanno un evidente peggioramento dei sintomi , la domanda, senza risposta, è se continuare quel farmaco o passare alla chemioterapia. “Nella nostra clinica, generalmente continuiamo l’inibitore della tirosin-chinasi ,” ha detto. Un trial clinico randomizzato sta valutando la questione.

Se un paziente in terapia con inibitore della tirosina chinasi sviluppa una singola lesione metastatica che può essere resecata o irradiata, il paziente può continuare lo stesso farmaco, il che può aggiungere altri 6 a 10 mesi senza ulteriore progressione di malattia. “Purtroppo, questi farmaci -gli inibitori della tirosin-chinasi- non causano remissioni complete e non curano i pazienti”, ha riconosciuto.

Targeting EGFR e ALK

E’ormai accettato che l’EGFR non è il solo oncogene che fa sviluppare il NSCLC. La possibilità di colpire il riarrangiamento di ALK con Crizotinib (Xalkori) ha fatto una differenza sostanziale per il piccolo sottogruppo di pazienti che hanno questa anomalia.

L’approvazione accelerata per il Crizotinib ha reso necessario uno studio randomizzato di follow-up, noto come PROFILE 1007, che ha dimostrato più di un raddoppio in termini di sopravvivenza libera da progressione con Crizotinib , rispetto al Docetaxel o Pemetrexed , nella seconda linea. I risultati dello studio randomizzato di prima linea che confrontano il Crizotinib ad una chemioterapia con platino standard sono ancora in attesa di essere pubblicati.

Lo sviluppo di resistenze

Metà dei pazienti con tumore mutato per gli EGFR, trattati con Gefitinib (Iressa) o Erlotinib (Tarceva) successivamente sviluppa una mutazione secondaria, che porta a resistenza acquisita agli inibitori della tirosina chinasi. Le aziende farmaceutiche stanno investendo fortemente nello sviluppo di agenti di seconda e terza generazione, che si legano al recettore secondariamente mutato.

Gli agenti di prima generazione si legano a mutazioni attivanti di EGFR e al recettore EGFR non mutato, ma non per la mutazione T790M. I farmaci di seconda generazione si legano ad altri membri della famiglia, e in una certa misura al T790M. I migliori risultati sono stati osservati con la combinazione di Afatinib (Gilotrif) più Cetuximab (Erbitux). Gli agenti di terza generazione offrono un legame irreversibile per le mutazioni attivanti l’EGFR e l’T790M, ma non per il recettore non mutato, il che potrebbe significare molta minore tossicità cutanea e diarrea. Parecchi di questi composti sono in fase di sviluppo, ha riferito il Dott. Bunn.

Per il Crizotinib, i meccanismi di resistenza sono simili, compresa l’eventuale creazione di un secondo oncogene attivo nei pazienti ALK -positivi. Diversi inibitori di ALK seconda generazione in fase di sviluppo sono abbastanza potenti per tutte le mutazioni ALK, e producono tassi di risposta estremamente elevati (circa il 75 %) .

“Chiaramente, vedremo molti studi randomizzati e controllati di questi ultimi ALK-inibitori, nella seconda linea, dopo il fallimento crizotinib, e probabilmente anche in prima linea rispetto alla chemioterapia , ” ha predetto il Dott. Bunn.

Egli ha poi aggiunto che i pazienti ALK -positivi sono particolarmente sensibili al pemetrexed. Pertanto, il trattamento con questo agente , dopo progressione con crizotinib potrebbe essere efficace . Il Southwest Oncology Group ( SWOG ) condurrà uno studio randomizzato ( SWOG – 1300) per valutare pemetrexed da solo o insieme al Crizotinib dopo la progressione al Crizotinib stesso.

Altri oncogeni, altri bersagli molecolari

Detto questo, due oncogeni non descrivono l’intero spettro degli oncogeni attivanti il tumore NSCLC. Il Lung Cancer Mutation Consortium sta indagando su più di una dozzina di lesioni molecolari e sui loro biomarcatori ed ha progettato sperimentazioni cliniche per ciascuna di esse, ha detto il dottor Bunn.

Quasi due terzi dei pazienti con adenocarcinoma hanno almeno una mutazione determinante per lo sviluppo del tumore e per la quale è disponibile un farmaco. La sopravvivenza mediana per i pazienti che hanno un driver molecolare e ricevono tale terapia mirata negli studi del Consorzio è di circa 3,5 anni (Kris MG, Oxnard GR, Johnson BE, et al. 2013 ASCO Annual Meeting. Abstract 8085. Presented June 1, 2013).

Anche l’immunoterapia rapresenta una strada promettente di attacco al NSCLC. In uno studio di fase I in 122 pazienti pesantemente pretrattati per NSCLC, l’anticorpo che blocca la morte cellulare programmata, il PD-1 BMS – 936558, ha mostrato una chiara attività clinica. Il tasso di risposta globale è stato del 18 % , ed il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 24 settimane è stata del 26%. Una maggiore efficacia è stata osservata nei tumori con istologia squamosa. “Almeno altri due agenti anti- PD – 1 e anti – PD – L1, sono in fase di sviluppo. Non sappiamo quale di questi agenti si dimostrerà migliore, o se la loro combianazione potrà essere più efficace, ma è certo che si ottengono risposte significative con ciascuno di questi farmaci, e i pazienti hanno avuto una prolungata sopravvivenza libera da progressione grazie a loro,” ha notato il Dott. Bunn.