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Inibizione della deacetilasi ISTONICA

Abbiamo trovato questa review (fatta da medici per medici) sulla terapia personalizzata del cancro al polmone:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3377759/pdf/conc-19-s73.pdf.  Abbiamo deciso di tradurla e dimetterla a disposizione di tutte le persone interessate, perchè riteniamo che, oggi, i farmaci ad azione mirata siano l’unica vera novità nella terapia e la sola che, forse, potrà cambiare l’attuale scenario (fallimentare) della lotta al cancro del polmone.  E non c’è modo migliore di capire come stanno le cose, se non “origliare” nella sala delle decisioni!
Oggi ne pubblichiamo il capitolo che riguarda l’inibizione BRAF.  Abbiamo già pubblicato i capitoli “Introduzione“, Inibizione EGFR,  Inibizione Mek, Inibizione BRAF e Inibizione ALK in precedenti post.  Seguirà un ultimo capitolo, che prenderà in rassegna un’altro specifico bersaglio terapeutico.
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INIBIZIONE DELLE DEACETILASI ISTONICA

La modificazione del DNA e degli istoni è il può comune metodo epigenetico di controllo genico. La famiglia di deacetilasi istonica svolge un ruolo chiave in quel processo. Le deacetilasi hanno la funzione di stringere i legami fra istoni e DNA, inibendo così la trasnscrizione. L’inibizione della deacetilasi determina nelle cellule maligne l’apoptosi (morte cellulare programmata).  Per questa ragione gli inibitori delle deacetilasi continuano ad essere oggetto di ricerca per quanto attiene la terapia del cancro al polmone non a piccole cellule.  Dati preclinici suggeriscono che gli inibitori delle deacetilasi possano anche sensibilizzare le cellule maligne alla inibizione EGFR.  Ne consegue che, oltre a studi clinici che valutano gli inibitori delle deacetilasi da soli, ve ne siano altri che valutano la combinazione di inibitori EGFR e delle deacetilasi.

Nella classe di farmaci inibitori delle deacetilasi, il Vorinostat (scheda farmacologica) è il più studiato. Il Vorinostat è noto per agire sinergicamente con una varietà di agenti chemioterapici, probabilmente attraverso differenti meccanismi, fra cui l’inibizione dell’angiogenesi. In studi preclinici, il Vorinostat ha dimostrato effetti antitumorali sinergici a quelli esplicati da cisplatino o dai tassani.  Un studio clinico di fase II/III dell’associazione di Vorinostat e taxolo-cisplatino fu sfortunatamente stoppato precocemente per vizi di procedura.

Sono attualmente in corso un certo numero di studi di fase I che esaminano l’effetto del Vorinostat, quando combinato ad altri farmaci ad azione mirata bio-molecolare, fra cui gli inibitori di: EGFR,VEGF, M-TORT e del proteosoma, il NP10052.  Il Vorinostat è bel tollerato, il che rappresenta un vantaggio in caso di terapie combinate.

Nuovi inibitori della deacetilasi continuano ad essere studiati.  Gli effetti del LBH589 (Panobinostat) sono attualmente in corso di valutazione sia nei tumori solidi che nei tumori ematologici.  Studi preclinici hanno dimostrato una sinergia del Panobinostat non solo con la chemioterapia, ma anche con alcuni inibitori e demetilatori proteosomici.  Due studi di fase I stanno valutando la combinazione di LDH589 con Pemetrexed e Erlotinib, rispettivamente.   Il Belinostat (PXD101), un’altro inibitore delle deacetilasi, ha dimostrato capacità di indurre l’apoptosi in un certo numero di tumori solidi. Uno studio di fase I/II, il NCT01090830, ancora in corso, esaminera il Belinostat insieme al Bevacizumab e a una chemioterapia basata sul cisplatino nel trattamento di prima linea.


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