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Inibizione ALK

Abbiamo trovato questa review (fatta da medici per medici) sulla terapia personalizzata del cancro al polmone: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3377759/pdf/conc-19-s73.pdf.
Abbiamo deciso di tradurla e dimetterla a disposizione di tutte le persone interessate, perchè riteniamo che, oggi, i farmaci ad azione mirata siano l’unica vera novità nella terapia e la sola che, forse, potrà cambiare l’attuale scenario (fallimentare) della lotta al cancro del polmone.  E non c’è modo migliore di capire come stanno le cose, se non “origliare” nella sala delle decisioni!
Oggi ne pubblichiamo il capitolo che riguarda l’inibizione ALK.  Abbiamo già pubblicato i capitoli “Introduzione“, Inibizione EGFR,  Inibizione Mek e Inibizione BRAF in precedenti post.  Seguiranno altri 2 capitoli, che prenderanno in rassegna, ciascuno, un’altro specifico bersaglio terapeutico.
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INIBIZIONE ALK

Le conoscenze sui riarrangiamneti del gene ALK, incluso la fusione EML4-ALK, stanno crescendo rapidamente.  Quel tipo di fusione deriva da un’inversione del braccio corto del cromosoma 2 che unisce gli esoni 1-4 del gene EML4 con gli esoni 20-29 del gene ALK.  Nonostante il fatto che il fenotipo sia simile a quello delle mutazioni EGFR, le mutazioni ALK avvengono quasi esclusivamente in assenza di quelle mutazioni o di mutazioni KRAS.   Studi preclinici hanno dimostrato che le cellule che presentano mutazioni ALK sono squisitamente sensibili agli inibitori ALK.

Il Crizotinib è stato il primo inibitore ALK ad essere stato studiato. I risultati straordinari di un primo studio di fase I, con una percentuale di risposta del tumore del 57% e una stimata sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) del 72%, produssero direttamente uno studio di fase III e molti altri studi volti a chiarire il ruolo del Crizotinib nel trattamento dei cancri del polmone ALK-positivi. Lo studio di fase III, che è attualmente in corso, sta confrontando il Crizotinib con una monochemioterapia dopo trattamento standard di prima linea con chemioterapia combinata a base di cicplatino, in 318 pazienti con mutazioni del gene ALK.  Il primo obiettivo dello studio è la PFS, mentre gli obiettivi secondari sono la percentuale di risposte obiettive, la sopravvivenza globale, i sintomi del paziente correlati alla malattia, e le varianti EML4-ALK.

La posizione esatta del Crizotinib nella sequenza terapeutica continua ad essere esplorata in numerosi studi di terapia di prima linea che sono attualmente in corso.  La farmacocinetica del Crizotinib sembra essere differente nelle popolazioni asiatiche, ma questo dato non è ancora confermato.

Gli studi sulla resistenza agli inibitori EGFR hanno messo in luce il ruolo della sequenza c-MET/ALK, la cui attività potrebbe, anche da sola, provocarla.  Perciò, la combinazione di inibitori EGFR e inibitori c-MET/ALK potrebbe eluderla.  PF0299804 è un inibitore irreversibile di tutti i recettori HER. Due studi clinici stanno attualmente valutando la combinazione di Crizotinib e PF0299804 in pazienti con resistenza agli anti EGFR (gefitinib o erlotinib).

Nuovi inibitori ALK sono attualmente in corso di valutazione clinica, con studi di fase I riguardanti LDK378 e AP26113.


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