INIBIZIONE Mek

La regolazione Raf/Ras/Mek è un fenomeno chiave nello sviluppo del cancro al polmone. L’attivazione del sistema Ras e il successivo coinvolgimento del sistema Raf porta a una cascata di eventi, incluso la fosforilazione (attivazione) di Mek1/Mek2.  L’insieme di questi sistemi determina la formazione di numerose molecole bersaglio, con nuovi farmaci mirati alcuni dei quali già in sperimentazione umana.

La proteina K-ras fa parte della famiglia Ras e la mutazione del gene che la codifica è presente nel 15-25% dei tumori polmonari non a piccole cellule, internazionalmente chiamati NSCLC.  L’importanza prognostica del K-ras è stata evidenziata in molti trials clinici e sembra predire l’insorgenza di resistenze al trattamento con inibitori EGFR.  Una metanalisi sulla capacità delle mutazioni K-ras di predire la mancata risposta agli inibitori EGFR dimostrò una bassa sensibilità predittiva (47%), rendendo evidente che altri meccanismi, oltre quello dovuto alla mutazione in questione,  possano avere un ruolo.   D’altra parte, nella stessa metanalisi, la mutazione K-ras sembrava possedere una alta specificità nel predire la resistenza agli anti EGFR.  In pratica, in presenza di mutazione di k-ras la risposta agli anti-EGFR è debole, ma in assenza di K-ras alterato la risposta non è necessariamente forte. Questi dati hanno portato alla stratificazione dei pazienti EGFR positivi in base allo stato K-ras.

Sebbene il K-ras sia un sistema difficile da colpire, l’interesse nella inibizione Mek sta crescendo.  Modificando la risposta agli anti-EGFR, il sistema Mek potrebbe diventare importante quando si tratta di superarne le resistenze.  Attualmente sono in corso numerosi studi clinici che valutano l’uso degli inibitori Mek da soli o in associazione a farmaci anti-EGFR.

Il GSK2118436 è un potente inibitore Mek di cui si è già dimostrata l’efficacia in modelli animali o in vitro per quanto riguarda il NSCLC o il melanoma. Uno studio di fase II sta confrontando l’efficacia del GSK2118436, in confronto con la terapia standard di seconda linea (il Taxotere), nei pazienti con NSCLC con mutazione K-ras e, a scopo esplorativo, in piccoli gruppi con mutazioni BRaf, NRas e Mek1.  I dati di questo studio saranno presto disponibili.  Uno  studio di fase I che valuta il GSK1120212, un’altro potente inibitore Mek, in associazione al chemioterapico Gemcitabina, è in fase di attuazione in Giappone.  Il Mek162 è un’altro inibitore Mek e un certo numero di studi di fase I sta attualmente valutando questa molecola in associazione ad altri farmaci mirati.