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Inibizione BRAF

Abbiamo trovato questa review (fatta da medici per medici) sulla terapia personalizzata del cancro al polmone: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3377759/pdf/conc-19-s73.pdf.
Abbiamo deciso di tradurla e dimetterla a disposizione di tutte le persone interessate, perchè riteniamo che, oggi, i farmaci ad azione mirata siano l’unica vera novità nella terapia e la sola che, forse, potrà cambiare l’attuale scenario (fallimentare) della lotta al cancro del polmone.  E non c’è modo migliore di capire come stanno le cose, se non “origliare” nella sala delle decisioni!
Oggi ne pubblichiamo il capitolo che riguarda l’inibizione BRAF.  Abbiamo già pubblicato i capitoli “Introduzione“, Inibizione EGFR e Inibizione Mek in precedenti post.  Seguiranno altri 3 capitoli, che prenderanno in rassegna, ciascuno, un’altro specifico bersaglio terapeutico.
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INIBIZIONE BRAF

La proteina BRAF è un membro della famiglia di proteinchinasi Raf cha agiscono a valle del sistema Ras e sono responsabili dell’attivazione del sistema MAPK, il quale a sua volta controlla la proliferazione cellulare.

Mutazioni del gene che controlla la produzione della proteina BRAF furono osservate per la prima volta in cellule di melanoma. Le mutazioni BRAF sono presenti solo nell’ 1-3% dei cancri del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Le mutazioni BRAF determinano l’attivazione del sistema MAPK2 e MAPK3.  Diversi studi clinici stanno attualmente valutando l’efficacia di alcuni farmaci mirati capaci di bloccare la proteina BRAF mutata in pazienti portatori dell’anomalia.  L’AZD6244 (Selumetinib ™, Astra Zeneca) è l’oggetto di due studi clinici in pazienti con mutazione BRAF.  Il NCT00888134 è uno studio di fase II, che sta attualmente arruolando pazienti con tumore metastatico e mutazione BRAF.  Si valuteranno la percentuale di risposte obiettive al Selumetinib (obiettivo primario), e la sopravvivenza libera da malattia, oltre alla risposta per tipo di tumore (NSCLC o cancro del colon).  Un secondo studio, specificamente indirizzato a pazienti con NSCLC, è stato appena concluso e i dati preliminari sono stati presentati a Vienna nel 2012 (vai al nostro report).

Lo studio NCT01514864, sebbene al momento non sia ancora partito, valuterà gli effetti del Dasatinib (Sprycel ®, BMS) in pazienti con tumore mutato per la proteina BRAF.  Il Dasatinib è un inibitore di diverse tirosinchinasi, fra cui la tirosinchinasi Src che è alterata in diversi tipi di tumore, fra cui il NSCLC.  L’iper-espressione e l’attivazione Src sono correlati a una ridotta sopravvivenza di diversi tumori umani.  Il sistema Src sembra interagire con molti altri sistemi, incluso il sistema EGFR e quelli MAPK, PI3K/Akt e del fattore di crescita vasculo-endoteliale (VGFR).  Il ruolo del sistema Src come bersaglio terapeutico nel NSCLC è supportato da diversi studi pre-clinici.  Il già citato studio NCT01514864 valuterà pazienti con NSCLC e melanoma BRAF mutati, carcinomi squamosi del polmone con mutazione DDR2, ed altre neoplasie con una delle due precedenti mutazioni.


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