Tivantinib is a selective, oral, non-ATP-competitive, small molecule inhibitor of the c-Met receptor, tyrosine kinase, which is implicated at different levels of tumor cell migration, invasion, proliferation, and metastasis. Tivantinib has shown antitumor activity in various human tumor cell lines and in xenograft models of human cancers, including non-small-cell lung cancer. Few therapeutic options are available at present for advanced non-small-cell lung cancer, so there is a pressing need for new therapeutic strategies to improve response and survival. Amplification of Met has been reported in more than 20% of lung tumors that have acquired resistance to epidermal growth factor receptor inhibitors, implying that treatment of these tumors with a c-Met inhibitor should overcome resistance. Tivantinib has shown interesting and promising results in advanced non-small-cell lung cancer and appears to be well tolerated, either alone or in combination with other drugs. An interesting additional feature is the ability of the drug to delay development of new metastasis, in agreement with the proposed role of Met in this particular setting.

Riassunto

Poche opzioni terapeutiche sono attualmente disponibili per il cancro ai polmoni avanzato, non a piccole cellule (NSCLC), per cui vi è un urgente bisogno di nuove strategie terapeutiche volte a migliorare la risposta al trattamento e la sopravvivenza.  Tivantinib è una piccola molecola ad azione selettiva non-ATP-competitiva, somministrata per via orale, in grado di inibire la tirosinchinasi del recettore c-Met, che è coinvolta in vario modo nel controllo della migrazione delle cellule tumorali, dell’invasione neoplastica, nella proliferazione cellulare e nella formazione delle metastasi.  Il Tivantinib ha dimostrato di possedere attività antitumorale in varie linee di cellule tumorali umane e in modelli di xenotrapianto di tumori umani, anche nel NSCLC.  L’amplificazione del gene Met è stata riportata essere presente in più del 20% dei tumori polmonari che hanno acquisito resistenza agli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), il che implica che il trattamento di questi tumori con un inibitore di c-Met dovrebbe superare la resistenza.  In clinica, il Tivantinib ha confermato risultati interessanti e piuttosto promettenti e sembra essere ben tollerato, da solo o in combinazione con altri farmaci. Una caratteristica interessante del farmaco è la sua capacità di ritardare lo sviluppo di nuove metastasi, in accordo con il supposto ruolo del gene Met in questo particolare contesto.

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Considerazioni conclusive

Nel NSCLC avanzato, il Tivantinib ha dato dei primi risultati che appaiono interessanti e assai promettenti. Anche i risultati incoraggianti ottenuti con l’anticorpo monoclonale (Onartuzumab), anch’esso Met-inibitore, indicano chiaramente che la strategia di colpire l’amplificazione Met potrebbe essere vincente.  Il Tivantinib è ben tollerato sia quando somministrato da solo, sia quando dato in combinazione con altri farmaci.  Questo è un ulteriore vantaggio per i pazienti con NSCLC.  Come già accennato, è in corso un importante sudio di fase III denominato MARCHEE (Clin Lung Cancer. 2012; 13(5): 391–395) che contribuirà a chiarire quali sottogruppi di pazienti (sulla base di istologia, o presenza di mutazioni in K-RAS o EGFR) potrà maggiormente beneficiare di questo farmaco. Il fatto che la determinazione dell’amplificazione del gene Met possa ulteriormente aiutare a definire i pazienti che di più rispondereranno al Tivantinib è un ulteriore vantaggio. I primi risultati ottenuti nel NSCLC avanzato e che paiono dimostrare che il tivantinib potrebbe ritardare l’insorgenza della malattia metastatica, sono anch’essi molto incoraggianti.

Gianfranco Buccheri