Il Dacomitinib (noto anche come PF-00299804) è un farmaco sperimentale, non ancora approvato da alcuna agenzia governativa di regolazione del mercato dei farmaci (es. l’EMA europea o l’FDA americana).

Abbiamo già descritto, schematizzandone le principali caratteristiche clinico-farmacologiche,  del Dacomitinib nella nostra scheda tecnica alla quale rimandiamo (https://www.alcase.it/educational/premessa-farmaci-mirati/farmaci-mirati/dacomitinib/).

In questa sede, prima di illustrare i risultati dell’ultimo e più interessante studio clinico sul farmaco, vorremmo riepilogare un pò il meccanismo d’azione della molecola e le sue potenzialità terapeutiche:

 Il Dacomitinib è un inibitore irreversibile della tirosinchinasi di  tutti i recettori della famiglia HER (in particolare dell’
HER-1 -meglio noto come EGFR-, dell’HER-2 e dell’HER-4).  Tutti questi recettori svolgono un ruolo importante nella regolazione della crescita cellulare, nella proliferazione, nella differenziazione e nella apoptosi (morte cellulare programmata).

 L’attivazione dei recettori HER può determinare la trasformazione maligna e la nascita di un tumore.

 Mutazioni e amplificazioni della famiglia dei recettori HER sono state descritte in diversi tumori avanzati, incluso il cancro del polmone.

 Lo sviluppo di farmaci capaci di bloccare i recettori HER nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) è stato principalmente focalizzato alla scoperta di piccole molecole inibitrici (di solito in maniera reversibile) dell’enzima tirosinchinasi, come ad esempio i ben noti Tarceva e Iressa, o nello sviluppo di anticorpi monoclonali, come ad esempio l’Avastin o l’Erbitux.

 L’alterata (diminuita) attività di uno specifico recettore HER può essere funzionalmente compensata da un’altro recettore HER.  Ciò può determinare una compensazione della riduzione del segnale ottenuta mediante inibitore specifico e, conseguentemente, una resistenza al farmaco.

 Negli studi pre-clinici, il Dacomitinib ha dimostrato di essere in grado di inibire sia la forma naturale che quella mutante del recettore HER1 (EGFR), anche nei casi di resistenza agli inibitori già commercializzati come i già citati Tarceva e Iressa.

 Molti studi clinici di valutazione del Dacomitinib sono in corso in pazienti con NSCLC avanzato, in più linee terapeutiche e in una varietà di istologie e di sottotipi molecolari, fra cui EGFR e KRAS.   La lista, sempre aggiornata, degli studi in corso a livello internazionale è disponibile sul sito del National Cancer Institue all’indirizzo: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=lung+cancer+%5BCONDITION%5D+AND+dacomitinib+%5BTREATMENT%5D

Ma veniamo all’ultimo lavoro sul Dacomitinib, appena pubblicato sull’autorevole Journal of Clinical Oncology.  Ve ne presentiamo l’abstract (con la traduzione in italiano dei passi più importanti), cui faranno seguito i nostri commenti.

Randomized phase II study of dacomitinib (PF-00299804), an irreversible pan-human epidermal growth factor receptor inhibitor, versus erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer.

Abstract

PURPOSE: This randomized, open-label trial compared dacomitinib (PF-00299804), an irreversible inhibitor of human epidermal growth factor receptors (EGFR)/HER1, HER2, and HER4, with erlotinib, a reversible EGFR inhibitor, in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Questo studio randomizzato ha inteso confrontare il Dacomitinib con l’ Erlotinib nei pazienti con NSCLC avanzato.

PATIENTS AND METHODS: Patients with NSCLC, Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 to 2, no prior HER-directed therapy, and one/two prior chemotherapy regimens received dacomitinib 45 mg or erlotinib 150 mg once daily. Pazienti con NSCLC avanzato, stato di validità secondo la scala ECOG uguale a 0-2, già trattatati con una o più linee di chemioterapia, e che non avevano precedentemente assunto alcun inibitore HER, ricevettero a random 45 mg di Dacomitinib o 150 mg di Erlotininb.

RESULTS: One hundred eighty-eight patients were randomly assigned. Treatment arms were balanced for most clinical and molecular characteristics. Median progression-free survival (PFS; primary end point) was 2.86 months for patients treated with dacomitinib and 1.91 months for patients treated with erlotinib (hazard ratio [HR] = 0.66; 95% CI, 0.47 to 0.91; two-sided P = .012); in patients with KRAS wild-type tumors, median PFS was 3.71 months for patients treated with dacomitinib and 1.91 months for patients treated with erlotinib (HR = 0.55; 95% CI, 0.35 to 0.85; two-sided P = .006); and in patients with KRAS wild-type/EGFR wild-type tumors, median PFS was 2.21 months for patients treated with dacomitinib and 1.84 months for patients treated with erlotinib (HR = 0.61; 95% CI, 0.37 to 0.99; two-sided P = .043). Median overall survival was 9.53 months for patients treated with dacomitinib and 7.44 months for patients treated with erlotinib (HR = 0.80; 95% CI, 0.56 to 1.13; two-sided P = .205). Adverse event-related discontinuations were uncommon in both arms. Common treatment-related adverse events were dermatologic and gastrointestinal, predominantly grade 1 to 2, and more frequent with dacomitinib. 188 pazienti furono randomizzati ai due bracci di trattamento che erano sostanzialmente confrontabili per le caratteristiche cliniche e molecolari. La sopravvivenza libera da progressione (end-point primario) fu di 2,86 mesi per il gruppo in Dacomitinib e 1,91 per il controllo (differenza statisticamente significativa).  La differenza era ancora più significativa fra pazienti con tumore KRAS positivo.  La differenza in sopravvivenza globale favoriva ancora i pazienti trattati con Dacomitinib, ma non in maniera statisticamente significativa. Non vi furono casi di tossicità grave.  La tossicità -di grado lieve o moderato- fu principalmente cutanea e gastrointestinale e più frequente nel gruppo trattato con Dacomitinib

CONCLUSION: Dacomitinib demonstrated significantly improved PFS versus erlotinib, with acceptable toxicity. PFS benefit was observed in most clinical and molecular subsets, notably KRAS wild-type/EGFR any status, KRAS wild-type/EGFR wild-type, and EGFR mutants. Il Dacomitinib ha consentito una sopravvivenza libera da malattia significativamente prolungata rispetto all’erlotinib, con tossicità accettabile, specie nei casi con tumore KRAS positivo.

COMMENTI:

1. Si tratta di uno studio di fase II, randomizzato e ben disegnato, che esplora i potenziali benefici di un anti-EGFR di nuova generazione (il Dacomitinib) in confronto al classico Erlotinib (Tarceva®) nella terapia di seconda linea di pazienti non più responsivi alla chemioterapia e di cui non sia noto lo stato EGFR.  C’è da dire a questo riguardo, che si tratta di una indicazione marginale come dimostra il fatto che lo stesso Tarceva sta per essere abbandonato per questo tipo di indicazione: si preferisce utilizzarlo, come qualunque altro farmaco mirato, sulla scorta di una determinazione preliminare dell’effettivo stato recettoriale.
2. Le differenze, ancorché statisticamente significative, non sono eclatanti e in più sono limitate alla sopravvivenza libera da malattia e non alla sopravvivenza globale, che secondo noi, continua ad essere il parametro principale di valutazione.
3. La cosa più interessante che salta fuori è che il Dacomitinib risulta efficace particolarmente nei tumori KRAS positivi.  Questa potrebbe essere davvero una buona notizia in quanto la positività KRAS oscilla intorno al 30-40% degli adenocarcinomi ed è ben di più frequente della mutazione EGFR e di quella, ancora più rara, ALK…
4. Infine, è evidente che il Dacominitib va ancora studiato in sottogruppi con specifiche alterazioni molecolari, in pazienti divenuti resistenti agli anti-EGFR, e confrontato con altri anti-EGFR di seconda generazione quali ad esempio l’Afatinib.

Gianfranco Buccheri

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