SELUMETINIB. Una via nuova…
…
Un studio su un nuovo farmaco per il cancro ai polmoni, il Selumetinib, ottiene il riconoscimento di “ASCO Winner 2012“
Il Selumetinib, sviluppato dalla biotech americana Array BioPharma in collaborazione con AstraZeneca (AZN), in aggiunta alla chemioterapia standard, sembra avere un notevole effetto terapeutico nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni del gene KRAS. Secondo uno studio internazionale presentato recentemente al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), il farmaco è in grado di aumentare drammaticamente le percentuali di risposta obiettiva (35% vs 0%) e più che raddoppiare la mediana di sopravvivenza (5,3 vs 2,1 mesi), rispetto alla sola chemioterapia. Anche la sopravvivenza globale è drammaticamente ridotta (9,4 vs 5,2 mesi), ma in maniera statisticamente non significativa (forse per un tempo di osservazione ancora insufficiente e perché lo studio è basato su un campione piuttosto piccolo).
Il Selumetinib inibisce le chinasi 1 e 2 mitogeno-attivate (MEK o MAPK/ERK). In tal modo, è in grado prevenire la trascrizione del DNA (e quindi la proliferazione) delle cellule tumorali che presentano una iperespressione della proteinchinasi MEK. Quest’ultima è un mediatore essenziale dell’attivazione di alcuni sistemi a cascata (pathways), noti come RAS/RAF/MEK/ERKN. Nel 20 % dei casi circa di NSCLC, vi può essere iperespressione MEK per mutazione del gene KRAS. I pazienti affetti da NSCLC con mutazione KRAS, dunque, dovrebbero rispondere al Selumetinb, come, in effetti, sembra confermare lo studio in questione.

L'andamento della sopravvivenza libera da malattia nei due gruppi di studio (la curva in giallo è quella dei pazienti trattati con Selumetinib)
Gli 87 partecipanti allo studio, reclutati in 67 centri di 12 paesi, erano pazienti con NSCLC KRAS-positivo in stadio IIIB-IV, già trattati con una chemioterapia di prima linea. Il trattamento fu assegnato a random e consisteva in docetaxel 75 mg/m2 e.v. e Selumetinib,75 mg per os (gruppo sperimentale) o docetaxel, alle stesse dosi e modalità di somministrazione, più placebo (gruppo di controllo).
L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS), mentre fra gli endpoint secondari rientravano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la percentuale di risposta obiettiva, la durata della risposta, la variazione della dimensione del tumore, la percentuale di sopravvivenza e di PFS a 6 mesi, la sicurezza e tollerabilità.
Come già accennato, non fu raggiunta la significatività statistica per l’endpoint primario mentre, per tutti gli endpoint secondari, il gruppo trattato con la combinazione MEK inibitore-docetaxel ottenne risultati significativamente migliori rispetto al gruppo di controllo. Alcuni effetti collaterali tra cui la neutropenia, la perdita di forza, l’acne e i problemi respiratori furono più comuni nel gruppo selumetinib, anche se il numero di pazienti che abbandonò lo studio a causa di effetti collaterali gravi fu simile nei due bracci.
Segue ora, per chi conosce l’inglese medico e i tecnicismi statistici, l’abstract originale presentato al congresso americano :
Citation: J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7503)
Author(s): Pasi A. Janne, Alice Tsang Shaw, Jose Rodrigues Pereira, Gaelle Jeannin, Johan Vansteenkiste, Carlos H. Barrios, Fabio A. Franke, Lynda Grinsted, Paul D. Smith, Victoria Zazulina, Ian C. Smith, Lucio Crino.
Affiliation (s): Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Instituto Brasileiro de Cancerologia Toracica, Sao Paulo, Brazil; Service Pneumologie Oncologie Thoracique, Clermont Ferrand, France; Respiratory Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; Hospital de Caridade de Ijui, Ijui, Brazil; AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom; University of Perugia, Perugia, Italy
ABSTRACT
Background: KRAS mutations are the most common (~20%) oncogenic alteration in NSCLC. There are no effective targeted therapies for this subset of NSCLC. Selumetinib (AZD6244, ARRY-142866) inhibits MEK1/2 signaling downstream of KRAS. We prospectively evaluated SEL + DOC vs DOC + placebo in advanced KRAS mutant NSCLC based on preclinical observations (NCT00890825). Methods: Patients (pts) with stage IIIB-IV, KRAS mutant NSCLC, who had received prior chemotherapy, received iv DOC 75 mg/m2, and po SEL 75 mg or placebo BD. The primary endpoint was overall survival (OS); secondary endpoints included: progression-free survival (PFS), objective response rate (RR), duration of response, change in tumor size, proportion of patients alive and progression-free at 6 mo, and safety and tolerability. Results: Between April 2009 and June 2010, 422 pts were screened across 67 centers in 12 countries; 113 had KRAS mutant NSCLC and 87 were randomized (DOC, 43; SEL/DOC, 44). Baseline characteristics were balanced (DOC vs SEL/DOC): WHO PS 0, 49%/48%; Female, 54%/52%; KRAS codon 12, 90%/93%. Median number of cycles: DOC, 4; SEL/DOC, 5. Most frequent grade 3/4 hematologic toxicity (DOC vs SEL/DOC): neutropenia (54.8%/67.4%), febrile neutropenia (0%/15.9%); most frequent grade 3/4 non-hematologic toxicity: dyspnea (11.9%/2.3%) asthenia (0%/9.1%), respiratory failure (4.8%/6.8%), acneiform dermatitis (0%/6.8%). Discontinuation due to AEs was similar: 18.2% SEL/DOC vs 11.9% DOC. OS was longer for SEL/DOC vs DOC (9.4 mo vs 5.2 mo; 56 events, median follow-up 219 days) but did not reach statistical significance; hazards were non proportional (HR 0.80; 80% CI 0.56, 1.14; 1-sided p=0.2069). All secondary endpoints, including RR (DOC 0%, SEL/DOC 37%; p<0.0001) and PFS (DOC 2.1 mo, SEL/DOC 5.3 mo; 71 events; HR = 0.58; 80% CI 0.42, 0.79; 1-sided p=0.0138), were significantly improved for SEL/DOC vs DOC. Conclusions: This is the first prospective study to demonstrate a clinical benefit of a targeted therapy (SEL + DOC) for patients with KRAS mutant cancer of any type. Our findings could have implications for the treatment of NSCLC and other KRAS mutant cancers.
COMMENTO:
Come giustamente dicono gli autori dello studio, questo è il primo lavoro clinico che dimostra che, nei tumori con mutazione del gene KRAS, vi è la possibilità di ottenere benefici terapeutici con l’uso di farmaci mirati anti-MEK. Cosa non da poco nel NSCLC, per il quale abbiamo ora a disposizione farmaci attivi in un modestissimo 10-15% della popolazione generale (mi riferisco ai noti farmaci anti EGFR e anti ALK: https://www.alcase.it/education/premessa-farmaci-mirati/farmaci-mirati/). Un 20% in aggiunta a quel risicato 15% vorrebbe dire che cominceremmo a poter trattare con farmaci mirati quasi un paziente su tre: ancora poco in assoluto, ma un risultato grandioso per questo tipo di tumore, la cui resa rimane, nonostante gli sforzi, ancora molto lontana!… Ovviamente lo studio è piccolo e ha bisogno di molte conferme, anche in differenti condizioni di studio: manca, ad esempio, la prova principe, un trial che confronti il Selumetinib da solo col placebo. Tuttavia una nuova via è stata finalmente imboccata…
Rimangono da sottolineare due o tre limiti dello studio, che ne riducono l’evidenza probatoria e impongono un atteggiamento prudente nel dichiarasi ottimisti. Essi sono:
- Lo studio è finanziato dalla casa farmaceutica interessata (AstraZeneca) e vi partecipano attivamente molti suoi ricercatori, il che, senza voler mettere in dubbio la correttezza dell’azienda, introduce chiaramente un bias (traduciamolo con una… “forte aspettativa”) a favore del Selumetinib. La scienza medica considera i bias di qualunque tipo come fattori capaci di indurre una grave distorsione della verità sperimentale.
- Nonostante il grande lavoro e l’impegno finanziario che ha permesso di valutare inizialmente un gran numero di pazienti (442), quelli alla fine randomizzati furono soltanto 87: un numero davvero piccolo per evitare il rischio di non rilevare differenze statisticamente significative fra i bracci di studio (come è appunto successo nel caso dell’endpoint primario…).
- La curva delle sopravvivenze libere da malattia, come si vede dal grafico suriportato, dimostrano importanti differenze intorno ai 4-6 mesi, che, però, si vanno quasi ad annullare all’anno. Rapido sviluppo di resistenze che ne cancellano i benefici a lungo termine?…