Erlotinib (versione estesa)

Erlotinib  (Tarceva®)

Nome chimico commerciale per esteso
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)
quinazolin-4-amine
Dati chimici
Formula C22H23N3O4
Massa molecolare 393.436 g/mol
  • InChI=1S/C22H23N3O4/c1-4-16-6-5-7-17(12-16)25-22-18-13-20(28-10-8-26-2)21(29-11-9-27-3)14-19(18)23-15-24-22/h1,5-7,12-15H,8-11H2,2-3H3,(H,23,24,25) Y
    Key: AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Y
Considerazioni terapeutiche
Organi di approvazione FDA, EMA, AIFA
Dosaggi in commercio 25 mg, 100 mg e 150 mg.
Via di somministrazione Orale
Dose giornaliera 150 mg

L’erlotinib cloridrato (nome commerciale Tarceva®) è un farmaco usato per il trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule non operabile, del cancro al pancreas e di molti altri tipi di cancro. È commercializzato negli Stati Uniti da Genentech e OSI Pharmaceuticals ed altrove da Roche.

Meccanismo

Molte cellule, tra cui le cellule tumorali, presentano sulla loro superficie dei recettori per il fattore di crescita epidermoidale (EGF), una proteina che è normalmente prodotta dalle cellule del nostro corpo che promuove la crescita e la moltiplicazione delle stesse cellule. Quando EGF si lega ai recettori del fattore di crescita epidermoidale (EGFRs), produce un enzima chiamato tirosin-chinasi che agisce all’interno delle cellule, innescando processi chimici che stimolano le cellule, comprese le cellule tumorali, a crescere, moltiplicarsi e diffondersi nel corpo.

L’Erlotinib (Tarceva®) è un inibitore della tirosin-chinasi, che agisce sul recettore del fattore di crescita epidermoidale. Il farmaco è stato creato dopo il gefitinib (Iressa®), che è stato il capostipite di questa famiglia. Erlotinib agisce in modo specifico nei confronti dell’EGFR, che è superespresso e, occasionalmente, mutato in vari tipi di cancro. Si lega in modo reversibile all’adenosina trifosfato (ATP), sito di legame del recettore. [1]  Due membri della famiglia EGFR devono legarsi tra loro per formare un omodimero indispensabile ad attivare il segnale. L’omodimero formatosi utilizza la molecola di ATP per autofosforilarsi, con conseguente cambiamento conformazionale della struttura intracellulare, ed esposizione di un nuovo sito di legame che attiva il nucleo della cellula. Inibendo l’ATP, l’autofosforilazione non è possibile e il segnale è interrotto.

Applicazioni cliniche

Erlotinib ha mostrato un beneficio di sopravvivenza nel trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule in alcuni studi di fase III. Lo studio SATURN (Sequential Tarceva in Unresectable NSCLC, Tarceva sequenziale nel tumore polmonare non a piccole cellule non resecabile) ha evidenziato che l’erlotinib, aggiunto alla chemioterapia, ha migliorato la sopravvivenza complessiva del 19%, e migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 29%, rispetto alla sola chemioterapia. In particolare, i pazienti che hanno ricevuto Erlotinib hanno avuto una sopravvivenza media di 6,7 mesi rispetto a 4,7 mesi dei pazienti trattati con placebo. Inoltre, il 31% dei pazienti trattati con erlotinib erano vivi ad un anno rispetto al 22% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo. [2] [3] La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato negli Stati Uniti l’uso del Tarceva nel novembre 2004 per il trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico che non ha risposto ad almeno un precedente regime chemioterapico. Nel novembre 2005, la FDA ha anche approvato l’uso dell’Erlotinib in associazione con la gemcitabina per il trattamento del cancro del pancreas localmente avanzato, non resecabile o metastatico [4]. Il Tarceva funziona solo con i tumori che manifestano una mutazione dell’EGFR, mentre è inefficace nelle altre forme di cancro. La Genzyme ha sviluppato un test per la determinazione della mutazione dell’EGFR nei pazienti oncologici, e la percentuale di positività EGFR è risultata di circa il 60%. I pazienti EGFR positivi sono soprattutto i non fumatori e gli ex fumatori con adenocarcinoma polmonare o affetti da carcinoma bronchiolo alveolare (BAC) (un particolare tipo istologico che fa parte dell’adenocacinoma). Le donne asiatiche hanno maggiori probabilità di ammalarsi di cancro al polmone, anche se non fumano, ed i loro tumori possono manifestare con più frequenza una mutazione dell’EGFR con conseguente risposta all’erlotinib. I pazienti EGFR positivi sono generalmente KRAS negativi.

L’erlotinib è stato recentemente dimostrato essere un potente inibitore dell’attività JAK2V617F, che è un gene mutante del JAK2 tirosin-chinasi. Tale mutazione si trova nella maggior parte dei pazienti con policitemia vera (PV) ed in una percentuale consistente di pazienti con mielofibrosi idiopatica o trombocitemia essenziale. Lo studio suggerisce che erlotinib può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con positività JAK2V617F, affetti da PV e da altre malattie mieloproliferative [5].

Il brevetto del farmaco scadrà negli USA nel 2020. [6] In India, l’azienda produttrice di farmaci generici Cipla è in trattativa con la Roche per ottenere il brevetto indiano per la commercializzazione del farmaco. Nel mese di aprile 2009, l’Alta Corte di Delhi ha rilasciato l’approvazione definitiva alla Cipla per produrre e vendere la versione generica dell’erlotinib in India. [7] Un’altra società di farmaci generici, la Natco, sta cercando di produrre la versione generica dell’erlotinib in India, per vendere il farmaco ai pazienti in Nepal previo accordo con l’agenzia del farmaco TRIPS di Doha. [8] [9]

Somministrazione

La dose giornaliera raccomandata di TARCEVA e’ di 150 mg da assumere almeno un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di cibo. Qualora fosse necessario modificare la dose, ridurla di 50 mg per volta (AIFA).

Interazioni con farmaci

Il CYP3A4 è un enzima del fegato responsabile della metabolizzazione ed eliminazione dell’erlotinib. I farmaci che inibiscono il CYP3A4 possono causare alti livelli di erlotinib nei pazienti trattati, con conseguente incremento della tossicità del farmaco. L’elenco dei farmaci responsabili comprende: atazanavir (Reyataz®), claritromicina (Klacid®, Veclam®, Macladin®), indinavir (Crixivan®), itraconazolo (Sporanox®, Trazer®, Triasporin®), ketoconazolo (Nizoral®, Asquam®, Triatop®), nefazodone (Serzone®), nelfinavir (Viracept®), ritonavir (Norvir®), saquinavir (Invirase®), telitromicina (Ketek®), e voriconazolo (VFEND®). In pazienti che assumono questi farmaci, una dose più bassa di erlotinib, pertanto, potrà essere necessaria per prevenire la tossicità. Alcuni farmaci, al contrario, aumentano l’attività del CYP3A4 e di conseguenza l’eliminazione dell’erlotinib con minor livello del farmaco nel sangue e sua inefficacia. I farmaci che in questo includono la rifampicina (Rifadin®), rifabutina (Mycobutin®), rifapentina (Priftin®), fenitoina (Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), il fenobarbital (Gardenale®) e l’erba di San Giovanni. Questi farmaci, se possibile, dovrebbero essere evitati nei pazienti che assumono erlotinib. Se ciò non è possibile, potranno rendersi necessarie dosi maggiori del Tarceva..

GRAVIDANZA: erlotinib ha mostrato di causare tossicità materna e morte fetale nei conigli trattati con sue dosi elevate. Anche se non esistono studi ben controllati su donne in gravidanza trattate con erlotinib, le donne in età fertile devono essere avvisate di assumere il farmaco in gravidanza.

ALLATTAMENTO: Non è noto se erlotinib venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e perché gli effetti di erlotinib sui bambini non sono stati studiati, le donne dovrebbero astenersi dall’allattamento al seno durante il trattamento con erlotinib.

INSUFFICIENZA EPATICA: l’eliminazione di erlotinib avviene attraverso il metabolismo epatico e l’escrezione biliare. La sicurezza e l’efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con insufficienza epatica. Pertanto si deve procedere con cautela nel somministrare TARCEVA a pazienti con insufficienza epatica. Non e’ raccomandato l’impiego di TARCEVA in pazienti affetti da grave insufficienza epatica.

INSUFFICIENZA RENALE: la sicurezza e l’efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale (creatininemia maggiore 1,5 volte il limite superiore del valore normale). Sulla base dei dati di farmacocinetica, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non e’ necessario modificare la posologia. Non e’ raccomandato l’impiego di TARCEVA in pazienti affetti da grave insufficienza renale.

Effetti collaterali

Effetti comuni più frequenti

• Eruzione cutanea: si verifica nella maggior parte dei pazienti.  Assomiglia all’acne e coinvolge principalmente viso e collo. In genere è auto-limitante e si risolve nella maggior parte dei casi con la prosecuzione della terapia. È interessante notare che alcuni studi clinici hanno indicato una correlazione tra la gravità delle reazioni cutanee e un aumento della sopravvivenza, anche se ciò non è stato stimato quantitativamente. [10] Il Journal of Clinical Oncology ha riportato nel 2004 che ” l’eruzione cutanea sembra rappresentare un marker surrogato di beneficio clinico, ma questo risultato deve essere confermato nel futuro dagli studi in corso. “[11] Anche la newsletter Lung Cancer Frontiers ha riportato nell’ottobre 2003 il problema ” I pazienti con moderata a grave eruzione cutanea hanno una sopravvivenza di gran lunga migliore, rispetto a quelli con solo reazioni lievi o a quelli che non hanno manifestazioni cutanee legate al farmaco. “[12]

• Diarrea

• Perdita di appetito.

• Affaticamento.

• Raramente, polmonite interstiziale, caratterizzata da tosse ed incremento della dispnea. Questa tossicità può risultare grave e deve essere presa in considerazione nei pazienti nei quali la respirazione peggiora in maniera acuta e rapida.

• Raramente, peli incarniti, soprattutto alle ciglia.

• Perdita dell’udito.

• Parziale perdita di capelli.

Rari effetti collaterali

Nella primavera del 2009, la FDA ha emesso un avviso sull’uso dell’erlotinib, riportando dei dati clinici riguardanti gravi effetti collaterali del tratto gastrointestinale, della pelle e degli occhi in alcuni pazienti che assumevano il farmaco. Come da comunicazione in una lettera pubblicata dalle aziende farmaceutiche produttrici del farmaco, OSI Pharmaceuticals e Genentech, alcune persone in terapia con Iressa hanno sviluppato gravi o mortali perforazioni del tratto gastrointestinale oltre ad eritema bolloso, vesciche, e manifestazioni esfoliative della pelle, problemi agli occhi quali gravi lesioni corneali. La sintomatologia sviluppata è indicativa di sindrome di Stevens-Johnson caratterizzata da necrolisi epidermica tossica [13].

REAZIONI AVVERSE MOLTO COMUNI NELLO STUDIO BR.21

ERLOTINIB
N=485
PLACEBO
N=242
GRADO NCI-CTC QUALUNQUE GRADO 3 4 QUALUNQUE GRADO 3 4
TERMINI % % % % % %
TERMINI % % % % % %
PREFERENZIALI MEDDRA
Totale dei pazienti con qualunque evento avverso 99 40 22 96 36 22
INFEZIONI E INFESTAZIONI
Infezione 24 4 0 15 2 0
ALTERAZIONI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE
Anoressia 52 8 1 38 5 >1
DISTURBI OCULARI
Congiuntivite 12 >1 0 2 >1 0
Cheratocongiuntivite secca 12 0 0 3 0 0
ALTERAZIONI DELL’APPARATO RESPIRATORIO, DEL TORACE E DEL MEDIASTINO
Dispnea 41 17 11 35 15 11
Tosse 33 4 0 29 2 0
ALTERAZIONI DELL’APPARATO GASTROINTESTINALE
Diarrea 54 6 >1 18 >1 0
Nausea 33 3 0 24 2 0
Stomatite 17 >1 0 3 0 0
Dolore addominale 11 2 >1 7 1 >1
ALTERAZIONI DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO
Rash 75 8 >1 17 0 0
Prurito 13 >1 0 5 0 0
Cute secca 12 0 0 4 0 0
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
Affaticamento 52 14 4 45 16 4

Resistenza al trattamento

Un problema nato con l’uso degli inibitori della tirosin-chinasi, dopo un periodo di tempo, in genere 8-12 mesi, riguarda la comparsa di resistenza delle cellule tumorali al trattamento. La causa principale della resistenza è una seconda mutazione genica chiamata T790M. Una seconda causa di resistenza è la mutazione della MET [14]. Chimicamente la resistenza si manifesta per la comparsa della mutazione di un gene del recettore IGF-1 che interagisce con uno dei due partner dell’omodimero EGFR, formando un eterodimero [15], che blocca la trasmissione del segnale anche in presenza di un inibitore EGFR. Alcuni inibitori IGR-1R sono in varie fasi di studio utilizzando delle molecole di trifostine (come AG1024 o AG538 [16]) o dei derivati del pirrolo [2,3-d] pirimidina (​​come il NVP-AEW541 [17]). Anche i Pan-inibitori mostrano qualche promessa nella lotta contro la resistenza, almeno negli studi cellulari eseguiti in laboratorio. Ad oggi, l’approccio più promettente per lotta contro la resistenza sembra essere duplice, mediante una combinazione di pan-inibitori come dell’HKI 272 con l’anticorpo monoclonale Erbitux® (cetuximab) [18].


Riferimenti

  1. ^ Raymond E, Faivre S, Armand J (2000). “Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase as a target for anticancer therapy”. Drugs 60 Suppl 1: 15–23; discussion 41–2. PMID 11129168.
  2. ^ 2009 – SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line plati Erlotinib ha mostrato un beneficio di sopravvivenza nel trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule in alcuni studi di fase III. Lo studio SATURN (Sequential Tarceva in Unresectable NSCLC, Tarceva sequenziale nel tumore polmonare non a piccole cellule non resecabile) ha evidenziato che l’erlotinib, aggiunto alla chemioterapia, ha migliorato la sopravvivenza complessiva del 19%, e migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 29%, rispetto alla sola chemioterapia. In particolare, i pazienti che hanno ricevuto Erlotinib hanno avuto una sopravvivenza media di 6,7 mesi rispetto a 4,7 mesi dei pazienti trattati con placebo. Inoltre, il 31% dei pazienti trattati con erlotinib erano vivi ad un anno rispetto al 22% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo.num-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC.
  3. ^ April 2010 – Tarceva Indication Announcement Letter
  4. ^ Takimoto CH, Calvo E. “Principles of Oncologic Pharmacotherapy” in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
  5. ^ Li Z, Xu M, Xing S, Ho W, Ishii T, Li Q, Fu X, Zhao Z (2007). “Erlotinib effectively inhibits JAK2V617F activity and polycythemia vera cell growth”. J Biol Chem 282 (6): 3428–32. doi:10.1074/jbc.C600277200. PMC 2096634. PMID 17178722. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2096634.
  6. ^ [1]
  7. ^ http://sify.com/finance/equity/fullstory.php?id=14626687
  8. ^ http://sify.com/finance/equity/fullstory.php?id=14612495
  9. ^ http://www.cipla.com/whatsnew/news.htm#27apr09

10.  ^ Dudek A, Kmak K, Koopmeiners J, Keshtgarpour M (2006). “Skin rash and bronchoalveolar histology correlates with clinical benefit in patients treated with gefitinib as a therapy for previously treated advanced or metastatic non-small cell lung cancer”. Lung Cancer 51 (1): 89–96. doi:10.1016/j.lungcan.2005.09.002. PMID 16290256.

11.  ^ Román Pérez-Soler, M.D., et al. (2004). “Selected Highlights”. Lung Cancer Frontiers 22 (16): 3238–3247.

12.  ^ Thomas L. Petty, M.D. (2003). “Determinants of Tumor Response and Survival With Erlotinib in Patients With Non—Small-Cell Lung Cancer”. Journal of Clinical Oncology 1 (17): 3–4.

13.  ^ http://jama.ama-assn.org/cgi/content/extract/301/24/2542-b

14.  ^ Dr Dubey; Dr Howard L. (Jack) West (03 2009). “Learning from the Tumor: When Drugs Stop Working”. GRACE::Lung Cancer. Seattle, WA: Global Resource for Advancing Cancer Education (GRACE). http://cancergrace.org/lung/2009/03/09/sd-egfr-mechs-of-resistance/. Retrieved 26 February 2011. “… the tumor develops a secondary mutation that was described as T790M mutation. This new mutation blocks the binding of tarceva in the tumor so that tarceva cannot work anymore. … MET is a gene that helps tumor grow. … European investigators studied lung tumors that were removed from people who had lung cancer surgery… survival was shorter when high amounts of MET was present in the tumor…. T790M and MET are the biggest reasons why drugs like tarceva eventually stop working.”

15.  ^ Jones H, Goddard L, Gee J, Hiscox S, Rubini M, Barrow D, Knowlden J, Williams S, Wakeling A, Nicholson R (2004). “Insulin-like growth factor-I receptor signalling and acquired resistance to gefitinib (ZD1839; Iressa) in human breast and prostate cancer cells”. Endocr Relat Cancer 11 (4): 793–814. doi:10.1677/erc.1.00799. PMID 15613453. http://erc.endocrinology-journals.org/cgi/content/full/11/4/793Free full text

16.  ^ Blum G, Gazit A, Levitzki A (2000). “Substrate competitive inhibitors of IGF-1 receptor kinase”. Biochemistry 39 (51): 15705–12. doi:10.1021/bi001516y. PMID 11123895.

17.  ^ Warshamana-Greene G, Litz J, Buchdunger E, García-Echeverría C, Hofmann F, Krystal G (2005). “The insulin-like growth factor-I receptor kinase inhibitor, NVP-ADW742, sensitizes small cell lung cancer cell lines to the effects of chemotherapy”. Clin Cancer Res 11 (4): 1563–71. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-1544. PMID 15746061Free full text

18.  ^ J Clin Invest. 2009 October 1; 119(10). Tang, Dual MET EGFR combinatorial inhibition against T790M-EGFR-mediated erlotinib-resistant lung cancer, Br J Cancer. 2008 September 16; 99(6)