Cetuximab (versione estesa)

Cetuximab (Erbitux®)

Cetuximab
Tipo Anticorpo monoclonale contro organismo umano
Origine Chimerico (topo/uomo)
Bersaglio Recettore EGF
Dati chimici
Formula C6484H10042N1732O2023S36
Massa Molecolare 145781.6 g/mol
Dati farmacologici
Emivita 114 hrs
Composizione qualitativa e quantitativa Ogni ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di cetuximab. Ogni flaconcino contiene 50 ml.
Via di somministrazione Via endovenosa
Licenza EMA, FDA, AIFA

Il Cetuximab (IMC-C225-commercializzato con il nome Erbitux®) è un anticorpo monoclonale chimerico (ottenuto da una ricombinazione tra topo/uomo) che agisce contro il recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR). Viene somministrato per infusione endovenosa per il trattamento del tumore metastatico del colon-retto e per il cancro della testa e del collo.

Produzione e distribuzione

Il Cetuximab è prodotto e distribuito in Nord America da ImClone e Bristol-Myers Squibb, mentre nel resto del mondo la sua distribuzione è da parte della Merck KGaA. Il trattamento di 8 settimane per paziente costa fino a $ 30.000 [1].

Indicazioni

Cancro del colon-retto

Il Cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti che esprimono il recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR), in particolare l’oncogene KRAS (presente nel tumore metastatico del colon-retto). Viene utilizzato in combinazione con la chemioterapia, o come agente singolo nei pazienti che non hanno risposto alla chemioterapia con oxaliplatino e irinotecan o sono intolleranti all’irinotecan. Il parere positivo del Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) in USA, per il suo utilizzo in prima linea nel tumore metastatico del colon-retto, è stato ottenuto nel maggio 2008.

Due ampi studi clinici con cetuximab, OPUS [2] e CRYSTAL, [3] sono stati recentemente pubblicati, e hanno fornito ulteriore prova che il cetuximab migliora significativamente le percentuali di risposta e di sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con mCRC che esprimono l’oncogene KRAS. Uno studio nel giugno 2010 ha evidenziato, al contrario, che l’Erbitux nei pazienti con cancro colon-rettale non metastatizzato [1] non ha prodotto il miglioramento della sopravvivenza, mentre ha aumentato gli effetti collaterali della chemioterapia.

Diversi studi recenti hanno mostrato che:

-          L’aggiunta del cetuximab ad un regime chemioterapico con tre farmaci per il trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico non migliora il tasso di risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale, come riferito al 35° Congresso dell’European Society for Medical Oncology (ESMO ) a Milano.

-          Un secondo studio di fase III (COIN) ha valutato l’aggiunta di cetuximab alla chemioterapia con capecitabina e oxaliplatino rispetto alla sola chemioterapia nel mCRC, senza raggiungere l’endpoint primario del miglioramento della sopravvivenza globale nei pazienti K-ras (17 mesi vs . 17,9 mesi; HR 1,038; 95% CI 0,90-1,20, p = 0,68).

Cancro della testa e del collo

Il Cetuximab è stato approvato dalla FDA nel marzo 2006 [4] per l’uso in combinazione con la radioterapia per il trattamento di carcinoma squamoso della testa e del collo (SCCHN) o come agente singolo nei pazienti già trattati con platino. Due studi hanno valutato il beneficio dell’Erbitux nei pazienti con SCCHN localmente avanzato (studio Bonner) e recidivente e/o metastatico (studio EXTREME). I dati di quest’ultimo studio di fase III, per la prima volta in 30 anni, ha dimostrato un beneficio della sopravvivenza in caso di recidiva della malattia o di malattia metastatica. Erbitux, sulla base dei risultati dello studio EXTREME, è stato approvato dalla Commissione europea nel novembre 2008 per il trattamento  di 1° linea delle recidive del carcinoma squamoso della testa e del collo.

Un test diagnostico immunoistochimico (EGFR pharmDx) può essere utilizzato per rilevare l’espressione dell’EGFR nel materiale tumorale. Circa il 75% dei pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico esprimono l’EGFR e sono, quindi, considerati idonei per il trattamento con cetuximab.

Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC)

L’aggiunta di cetuximab alla chemioterapia standard (studio FLEX) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) [10] ha dimostrato un prolungamento della sopravvivenza e può essere considerata come opzione nel trattamento di prima linea. Tra i 1.125 pazienti adulti mai trattati con chemioterapia, quelli sottoposti a chemioterapia e cetuximab hanno evidenziato una sopravvivenza mediana di 11 mesi, rispetto ad una mediana di 10 mesi di quelli trattati con solo chemioterapia (rischio di morte 0,871; CI ,762-0,996, P = 0.044). Il follow-up medio è stato di 24 mesi; 47% dei pazienti del braccio cetuximab erano vivi ad un anno rispetto al 42% di coloro che avevano ricevuto la sola chemioterapia. Cetuximab è stato anche associato ad un aumento della sopravvivenza in una serie di sottogruppi, tra cui i pazienti di razza bianca (11 mesi versus 9 mesi della sola chemioterapia). Anche i pazienti con adenocarcinoma trattati con cetuximab e chemioterapia hanno evidenziato una sopravvivenza di 12 mesi rispetto ai 10 mesi di quelli sottoposti a sola chemioterapia. Per i pazienti  con carcinoma squamoso, la sopravvivenza del gruppo cetuximab e chemioterapia è risultata, rispettivamente, di 10 e 9 mesi. La combinazione è risultata anche migliore rispetto alla sola chemioterapia in termini di percentuale di risposta globale (​​36% nel gruppo cetuximab e 29% nel gruppo chemioterapia (p = 0,010). [10]

Indicazioni sottoposte a monitoraggio AIFA:

- Erbitux in combinazione con irinotecan è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR) dopo fallimento di chemioterapia contenente irinotecan.
Comunicato giugno 2009:
«Erbitux» e’ indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato (wild-type):
-  in combinazione con chemioterapia;
-  in monoterapia nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti a irinotecan.
Comunicato 461/2010:
- Trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo in combinazione con chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o metastatica.

Biomarcatori

Nel tumore del colon-retto, la presenza di biomarcatori, incluso l’oncogene KRAS, sono indicativi di risposta al trattamento con cetuximab. Il 60% dei pazienti che esprimono il gene KRAS ed i dati degli studi clinici hanno dimostrato che questi pazienti possono trarre beneficio dal trattamento con cetuximab o da una combinazione di cetuximab associato alla chemioterapia. Due recenti studi (OPUS e CRYSTAL) hanno confermato che i pazienti con gene KRAS hanno evidenziato un significativo aumento delle percentuali di risposta obiettiva e della sopravvivenza libera da malattia durante il trattamento con cetuximab e chemioterapia standard rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia. C’è una crescente evidenza sull’uso dei biomarcatori nel predire la risposta del tumore al trattamento, in quanto ciò consente approcci terapeutici adattati e personalizzati per i singoli pazienti con conseguente miglioramento dei risultati e della sopravvivenza. Mentre si discute ancora su queste problematiche, rimane valida la determinazione dell’EGFR per l’utilizzo di cetuximab nel tumore colorettale, ma non nel tumore del capo e collo.

Precauzioni ed effetti collaterali

Gravidanza ed allattamento
Il recettore per il fattore di crescita epidermoidale (EGFR) è coinvolto nello sviluppo fetale, ed è stato riscontrato che altri anticorpi IgG1 attraversano la barriera placentare. Non sono disponibili studi su animali né sufficienti dati da donne in gravidanza o durante l’allattamento. In caso di gravidanza, si raccomanda assolutamente che Erbitux venga somministrato solo se il beneficio atteso giustifica un potenziale rischio per il feto.
Si raccomanda, altresì, che le donne non allattino durante il trattamento con Erbitux e per un mese dopo l’ultima dose, poiché non è noto se cetuximab viene escreto nel latte materno.

Effetti collaterali

Uno degli effetti collaterali più frequenti derivanti dal trattamento con cetuximab è rappresentato dall’incidenza di grave rash cutaneo simile all’acne. Questa eruzione cutanea raramente porta a riduzioni del dosaggio o interruzione della terapia. E ‘generalmente reversibile dopo fine del trattamento e può anche essere associato ad una buona risposta alla terapia [5]. Alcune severe reazioni possono manifestarsi durante l’infusione del farmaco: febbre, brividi, orticaria, prurito, rash, ipotensione, broncospasmo, dispnea, respiro sibilante, angioedema, vertigini, anafilassi, e arresto cardiaco. La premedicazione, pertanto, con difenidramina 30-60 min.(noto antistaminico) prima della somministrazione rappresenta lo standard di cura. Altri effetti indesiderati comuni comprendono fotosensibilità, ipomagnesemia, e meno comunemente tossicità polmonare e cardiaca. [6]

Test per la determinazione del KRAS

Il gene KRAS codifica per una piccola proteina G sul recettore EGFR. Il Cetuximab e gli altri inibitori EGFR funzionano solo sui tumori che non presentano mutazioni del KRAS. [7,8] In commercio esistono numerosi kit in grado di ricercare la mutazione del gene KRAS. Nel luglio 2009, la Food and Drug Administration (FDA) ha aggiornato le note informative di due farmaci anticorpo-monoclonali anti-EGFR [panitumumab (Vectibix®) e cetuximab (Erbitux®)] indicati per il trattamento del cancro colorettale metastatico comprendenti alcune informazioni sulle mutazioni del gene KRAS. [ 9 ] Numerosi studi hanno indicato che il rilevamento delle mutazioni del gene KRAS nei pazienti aiuta ad identificare quelli non rispondenti al trattamento con inibitori EGFR. Di conseguenza, i test genetici per confermare l’assenza di mutazioni del gene KRAS (e quindi la presenza del gene KRAS), sono eseguiti oggi di routine prima dell’inizio del trattamento con inibitori EGFR.  I pazienti con mCRC esprimenti il KRAS hanno dimostrato una percentuale di risposta superiore al 60% e un diminuito rischio di progressione di oltre il 40% quando vengono trattati in prima linea con Erbitux. [2] Dati recenti suggeriscono che circa il 65 % dei pazienti affetti da mCRC hanno il gene KRAS wild-type [3].

Riferimenti

  1. ^ Schrag, D (July 2004). “The price tag on progress – chemotherapy for colorectal cancer”. New England Journal of Medicine 351 (4): 317–319. doi:10.1056/NEJMp048143. PMID 15269308. http://content.nejm.org/cgi/content/extract/351/4/317.
  2. ^ a b Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, Hartmann JT, Aparicio J, de Braud F, Donea S, Ludwig H, Schuch G, Stroh C, Loos AH, Zubel A, Koralewski P (February 2009). “Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer”. J. Clin. Oncol. 27 (5): 663–71. doi:10.1200/JCO.2008.20.8397. PMID 19114683.
  3. ^ a b Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, D’Haens G, Pintér T, Lim R, Bodoky G, Roh JK, Folprecht G, Ruff P, Stroh C, Tejpar S, Schlichting M, Nippgen J, Rougier P (April 2009). “Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer”. N. Engl. J. Med. 360 (14): 1408–17. doi:10.1056/NEJMoa0805019. PMID 19339720.
  4. ^ Cetuximab Beneficial in Head and Neck Cancer – National Cancer Institute
  5. ^ Nguyen A, Hoang V, Laquer V, Kelly KM (December 2009). “Angiogenesis in cutaneous disease: part I”. J. Am. Acad. Dermatol. 61 (6): 921–42; quiz 943–4. doi:10.1016/j.jaad.2009.05.052. PMID 19925924.
  6. ^ 8. Micromedex Healthcare Series [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically
  7. ^ http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+%26+Virtual+Meeting/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=55&abstractID=34491
  8. ^ Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorecal cancer, Eric Van Cutsem, et all, N Engl J Med 360:1408
  9. ^ OncoGenetics.Org (July 2009). “FDA updates Vectibix and Erbitux labels with KRAS testing info”. OncoGenetics.Org. http://www.oncogenetics.org/web/fda-updates-vectibix-and-erbitux-labels-with-kras-testing-info. Retrieved 2009-07-20. [dead link]

10.  The Lancet, Volume 373, Issue 9674, Pages 1525 – 1531, 2 May 2009

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