Attività scientifica

L’attività scientifica dei medici fondatori di ALCARE si è espletata in un arco temporale ben più lungo di quello in cui ha operato l’Associazione Cuneese. Già nel 1982 era attivo presso l’ospedale “A. Carle” di Cuneo un gruppo di lavoro, riconosciuto in ambito internazionale come “Cuneo Lung Cancer Study Group”. Con la fondazione dell’Associazione, tuttavia, si e’ incrementata la produzione scientifica, già allora assai significativa. Per completezza di informazione, l’attività scientifica di ALCARE/CuLCaSG è descritta nella sua interezza.

Questa riguarda i tumori primitivi del polmone, occupandosi in particolare di diversi aspetti che riguardano la diagnosi e la terapia. Le nostre principali aree di interesse sono state:

  1. marcatori tumorali,
  2. staging pre-chirurgico del carcinoma polmonare non a piccole-cellule (NSCLC),
  3. chemioterapia del NSCLC inoperabile,
  4. aspetti psicologici e
  5. valutazione della prognosi.

Per ciascuno di essi, verrà data una breve descrizione del lavoro fatto e dei risultati ottenuti.

1. Marcatori sierici di tumore

Dopo aver testato differenti marcatori tumorali (1,2), abbiamo focalizzato l’attenzione sull’Antigene Polipetidico Tissutale (TPA), una sostanza la cui concentrazione serica segue strettamente l’estensione della malattia. Noi abbiamo dimostrato che il TPA era in grado di aiutare i clinici nella valutazione dello staging iniziale, nel monitoraggio dell’evoluzione di malattia, e nella espressione della prognosi (3). Successivi studi su grandi numeri di pazienti, con i quali si esaminavano separatamente ciascuno degli aspetti precedentemente citati, confermarono quelle osservazioni e permisero di quantificare l’utilità stessa del TPA (4-6).

I nostri passi successivi sono stati quelli di sviluppare delle linee guida pratiche per l’uso e l’interpretazione clinica del test del TPA. Una nostro recente studio ha confermato che la tomografia computerizzata rimane il “gold standard” per la valutazione prechirurgica dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC), anche se essa può significativamente sottostimare la reale estensione di malattia. L’aggiunta di un economico e semplice TPA test è capace di correggere tale sottostima ed aiuta a decidere se affidarsi del tutto alla TC o richiedere ulteriori accertamenti clinici (cfr. la lista completa delle pubblicazioni).

Il CuLCaSG ha anche valutato altri marcatori tumorali serici, ma ne ha confermato la scarsa o nulla utilità pratica. Tra gli altri, sono stati presi in considerazione l’Antigene Carcinoembrionario (CEA) (1,2,7), la beta gonadotropina corionica (1), la calcitonina (1), l’ormone adrenocorticotropo (1), la deidrogenasi lattica (1,2), la ferritina (8), e i recettori solubili dell’interleukina-2 (9). In uno studio recente, appena pubblicato, la determinazione del CEA pre-operatorio sembra in grado di predire con una accuratezza maggiore persino della stessa stadiazione patologica post-operatoria l’eventualita’ di recidiva di malattia (cfr. la lista completa delle pubblicazioni).

Un derivato del TPA, il Cyfra21-1, sembra aver lo stesso comportamento del “progenitore”. In un’ampia valutazione di confronto non abbiamo trovato significative differenze fra il Cyfra21-1 e il TPA, concludendo che i due macatori descrivono gli stessi fenomeni e sono sostanzialmente interscambiabili (10, la lista completa delle pubblicazioni). Un recente studio internazionale di meta-analisi, basato anche sui nostri dati e condotto con la nostra collaborazione scientifica, ha definitivamente confermato l’alto valore prognostico del Cyfra 21-1 nei pazienti con cancro del polmone (recent studies).

La enolasi neurospecifica (NSE) è universalmente accettata come il miglior marcatore serico per il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC). Elevati livelli di NSE, tuttavia, sono stati anche segnalati nel NSCLC. Noi abbiamo appena iniziato a dosare la NSE nei pazienti con NSCLC e ci aspettiamo di aver i primi risultati valutabili nei prossimi due anni. Nel frattempo, abbiamo condotto a termine una review della nostra esperienza nello SCLC con il CEA, il TPA, e le LDH (cfr. la lista completa delle pubblicazioni).

Il Ca125 e’ un altro marcatore sierico, normalmente utilizzato per i tumori dell’ovaio, che gode di una buona letteratura scientifica anche per il tumore del polmone. Esso pero’ non era mai stato confrontato con alcuno dei marcatori citocheratinici. Noi lo abbiamo appena fatto, ottenendo risultati sorprendentemente buoni per il Ca125, quasi uguali a quelli del TPA, e certamente migliori di quelli del CEA (cfr. la lista completa delle pubblicazioni).

I passaggi successivi saranno quelli di vedere se è possibile aumentare la significatività clinica del TPA (o il Cyfra 21-1) con l’aggiunta di un altro marcatore. Il miglior candidato a questo ruolo sembra essere il CEA (o il CA125, se vogliamo dare credito alla nostra recente esperienza di confronto (cfr. recent studies), data la buona o discreta correlazione con le caratteristiche tumorali ed, all’opposto, la scarsa correlazione con i marcatori citocheratinici (1,2).

2. Staging prechirurgico del NSCLC

Metodi alternativi alla tomografia computerizzata (TC) per la valutazione preoperatoria di pazienti con NSCLC sono stati presi in considerazione da alcuni membri del CuLCaSG già nella prima metà degli anni ’80. Tutti questi metodi erano basati su tecniche di Medicina Nucleare. Il tracciante preso in considerazione per primo fu il Gallium-67 (11). Tuttavia, questo radionuclide fu presto abbandonato in favore delle scintigrafie con anticorpi monoclonali anti-CEA (per l’esattezza, frammenti F(ab’)2 dell’anticorpo FO23C5 marcato con Indium-111), che sembravano possedere una più specifica capacità di radiolocalizzazione. In quattro studi successivi, ne abbiamo valutato la capacità diagnostica per il tumore primitivo (12), il potenziale complessivo di staging (13), e la resa nella valutazione dell’interessamento mediastinico (14,15), che risultò complessivamente interessante, ma non al punto da farla preferire alla TC.

Noi ci stiamo attualmente concentrando su pazienti con lesioni polmonari piccole, periferiche e secondarie ad adenocarcinoma, nei quali la resa della immunoscintigrafia dovrebbe essere maggiore.

In una nostra non più recente pubblicazione (16), la effettuazione routinaria della TC cerebrale è stata valutata in termini di risparmio di operazioni non necessarie, ed ha aperto una nuova stagione di discussioni (17).

Recentemente una nuova tecnica di Medicina Nucleare (la scintigrafia con 99-Tc-Tetrofosmin, un catione lipofilico, inizialmente usato per l’imaging miocardico) e’ stata da noi utilizzata, soprattutto nello studio preoperatorio del mediastino, ma i risultati, anche se abbastanza buoni, non chiaramente hanno superato quello che e’ attualmente lo standard (cfr. la lista completa delle pubblicazioni).

3. Chemioterapia

Il CuLCaSG è stato sempre piuttosto prudente nella scelta del tipo di chemioterapia da utilizzare nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico (18). Sin dai primi anni ’80, si è utilizzato il cosiddetto schema MACC. Nelle nostre mani, questa vecchia combinazione di farmaci citotossici, che non includeva il cis-platino, ha avuto una attività antitumorale modesta, ma anche una bassa tossicità (19). Ciononostante, eccetto che per i non “responders” dopo i primi due o tre cicli di chemioterapia (20), la chemioterapia con MACC e’ stata in grado di assicurare un significativo prolungamento della mediana di sopravvivenza (21). Questi risultati e una simultanea revisione della letteratura medica ci hanno convinto della utilità della chemioterapia in generale (22,23).

In epoca relativamente più recente abbiamo cominciato ad utilizzare uno schema chemioterapico contenente cisplatino, il cosiddetto schema MVP (24). Curiosamente ed anche un po’ inaspettatamente, il profilo dell’attività antitumorale e degli effetti indesiderati da noi riscontrato e’ stato non dissimile da quello del MACC (24). Un studio randomizzato di confronto MACC-MVP è stato pubblicato nel 1997 (30).

Recentemente abbiamo valutato alcuni nuovi farmaci (fra cui il Taxolo -con o senza Cisplatino-, la Gencitabina da sola e la Navelbina -con o senza Cisplatino-) in una lunga serie di studi di fase II (cfr. la lista completa delle pubblicazioni).

4. Studi di qualità di vita

Una prima valutazione dello stato psicologico di pazienti randomizzati a ricevere o meno un trattamento chemioterapico di mantenimento risale alla fine degli anni ’80 (20).

Successivamente, incuriositi dalla relatività delle valutazioni psicologiche, abbiamo confrontato il giudizio di medici, pazienti, e dei loro familiari relativamente a tre questioni fondamentali per quel che riguarda la qualità di vita (e cioè la tolleranza alla terapia in atto, il benessere fisico, e quello psicologico) (25). Più recentemente, abbiamo dimostrato che diverse dimensioni della qualità di vita, e soprattutto il tono dell’umore (31), possiedono un significato prognostico indipendente (26).

Attualmente, stiamo tentando di comprendere come la qualità di vita si correli con gli altri parametri della risposta obiettiva e se, in qualche modo, la condizioni. Inoltre, sarà presto avviato uno studio di confronto fra vari strumenti di rilevazione della qualità di vita, con particolare riferimento alla prognosi.

5. Valutazioni prognostiche

L’evoluzione clinica di ogni malattia dipende da una miriade di fattori clinici noti ed ignoti. Nel tumore del polmone, noi abbiamo rivisto oltre 100 fattori clinici potenzialmente significativi dal punto di vista prognostico (27), ma riteniamo che i fattori ancora sconosciuti siano molti di più.

Da molti anni tutti i membri del CuLCaSG registrano più di 200 variabili per ogni nuovo paziente affetto da tumore del polmone. Questo ci ha dato l’opportunità di ricercare ulteriori fattori prognostici tra le variabili più raramente prese in considerazione. Per esempio, il contenuto plasmatico di diverse proteine fra cui la transferrina, alfa-1-antitripsina, l’alfa-1-glicoproteina acida e l’aptoglobina sembra essere ben correlato con la prognosi (28).

E’ anche possibile che stati clinici pretrombotici possano accompagnarsi a sopravvivenze più brevi. Un primo studio che conferma tale assunto e’ stato già pubblicato (29), ma noi abbiamo continuato a porre la più grande attenzione ai fattori emocoagulativi. Un secondo studio, che confermava i dati del primo, e’ stato così pubblicato sulla rivista Eur Repir J, mentre un’ ultimo studio, interamente dedicato al D-dimero, è stato anch’esso concluso e pubblicato con grande risonanza (cfr. la lista completa delle pubblicazioni).

Lo stadio di malattia rimane, tuttavia, il più importante fattore prognostico singolo; tuttavia, ciò è dovuto ai singoli fattori T, N, M e non già al modo di raggrupparli in stadi di malattia (cfr. la lista completa delle pubblicazioni).

Due ampie reviewes sui fattori prognostici per il carcinoma polmonare non a piccole cellule e per quello a piccole cellule sono state scritte, lo scorso anno, su richiesta della Clinica Medica del Nord America (cfr. la lista completa delle pubblicazioni).

Cuneo, 04 luglio 2011

Riferimenti bibliografici

(1) Buccheri GF, Violante B, Sartoris AM, Ferrigno D, Curcio A, Vola F. Clinical value of a multiple biomarker assay in patients with bronchogenic carcinoma. Cancer 1986;57:2389-2396.

(2) Buccheri GF, Ferrigno D, Sartoris AM, Violante B, Vola F, Curcio A. Tumor markers in bronchogenic carcinoma: superiority of tissue polypeptide antigen to carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigenic determinant 19-9. Cancer 1987;60:42-50.

(3) Buccheri GF, Ferrigno D. Usefulness of tissue polypeptide antigen in staging, monitoring, and prognosis of lung cancer. Chest 1988;93:565-569.

(4) Buccheri GF, Ferrigno D. The tissue polypeptide antigen serum test in the preoperative evaluation of non-small cell lung cancer: Diagnostic yield and comparison with conventional staging methods. Chest 1995;107:471-476.

(5) Buccheri GF, Ferrigno D. Monitoring lung cancer with tissue polypeptide antigen: an ancillary, profitable serum test to evaluate treatment response and posttreatment disease status. Lung Cancer 1995;13:155-168.

(6) Buccheri GF, Ferrigno D. Prognostic value of the tissue polypeptide antigen in lung cancer. Chest 1992;101:1287-1292.

(7) Buccheri GF, Ferrigno D, Vola F. Carcinoembryonic antigen (CEA), tissue polypeptide antigen (TPA), and other prognostic indicators in the squamous cell carcinoma of the lung. Lung Cancer 1993;10:21-33.

(8) Ferrigno D, Buccheri GF A comprehensive evaluation of serum ferritin levels in lung cancer patients. Lung Cancer 1992;8:85-94.

(9) Buccheri GF, Marino P, Preatoni A, Ferrigno D, Moroni GA. Soluble interleukin 2 receptor in lung cancer. An indirect marker of tumori activity? Chest 1991;99:1433-1437.

(10) Lequaglie C, Ravasi G, Buccheri GF, Ferrigno D, Maioli C, Marino P. Cyfra 21-1 compared with TPA in lung cancer – Results of a multicentric study. Chest 1995;108 (Supplement):198s(Abstract).

(11) Buccheri GF, Vola F, Ferrigno D, Curcio A. Yield of whole body GA-67 scintigraphy in the staging of lung cancer. Tumori 1989;75:38-42.

(12) Biggi A, Buccheri GF, Ferrigno D, et al. Detection of suspected primary lung cancer by scintigraphy with indium-111-anti-carcinoembryonic antigen monoclonal antibodies (type FO23C5). J Nucl Med 1991;32:2064-2068.

(13) Buccheri GF, Biggi A, Ferrigno D, et al. Imaging lung cancer by scintigraphy with Indium-111 labeled F(ab’)2 fragments of the anticarcinoembryonic antigen monoclonal antibody FO23C5. Cancer 1992;70:749-759.

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16. Ferrigno D, Buccheri GF Cranial computed tomography as a part of the initial staging procedures for patients with non-small-cell lung cancer. Chest 1994;106:1025-1029.

(17) Ferrigno D, Buccheri GF Does a positive brain CT reflect brain metastases? Reply. Chest 1995;108:296.

(18) Buccheri GF Platinum-based chemotherapy for inoperable non-small cell lung cancer: a real therapeutic progress? Lung Cancer 1994;11:115-117.

(19) Buccheri GF, Ferrigno D, Vola F, Curcio A. Combination chemotherapy with methotrexate, adriamycin, cyclophosphamide, and CCNU (MACC) for nonsmall cell lung cancer. Oncology 1989;46:212-216.

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(21) Buccheri GF, Ferrigno D, Rosso A, Vola F. Further evidence in favour of chemotherapy for inoperable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1990;6:87-98.

(22) Buccheri GF. Chemotherapy and survival in non-small cell lung cancer. The old ‘vexata questio’. Chest 1991;99:1328-1329.

(23) Buccheri GF. Chemotherapy and survival in non-small cell lung cancer: Three years later. Chest 1994;106:990-992.

(24) Ferrigno D, Buccheri G. Is the MVP regimen less active than previously described? Results of a phase II study in advanced non-small cell lung cancer. Acta Oncol 1996;35: 435-439.

(25) Buccheri GF, Vola F, Ferrigno D. Aspects of quality of life in patients with lung cancer: a three observer evaluation study. Int J Oncol 1993;2:537-544.

(26) Buccheri GF, Ferrigno D, Tamburini M, Brunelli C. The patient’s perception of his own quality of life might have an adjunctive prognostic significance in lung cancer. Lung Cancer 1995;12:45-58.

(27) Buccheri GF, Ferrigno D. Prognostic factors in lung cancer: tables and comments. Eur Respir J 1994;7:1350-1364.

(28) Ferrigno D, Buccheri G, Camilla T. Prognosis and lung cancer: the contribution of plasma proteins. Oncol Rep 1995;2:637-641.

(29) Buccheri GF, Ferrigno D, Ginardi C, Zuliani C. Haemostatic abnormalities in lung cancer: prognostic implications. Eur J Cancer 1997; 33: 50-57.

(30) Buccheri GF, Ferrigno D. Efficacy of platinum-based regimens in non-small cell lung cancer. A negative report from the Cuneo Lung Cancer Study Group. Lung Cancer 1997; 18: 57-70.

(31) Buccheri G. Depressive reactions to lung cancer are common and often followed by a poor outcome. Eur. Resp. J. 1998; 11:173-178.

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In questa breve trattazione, non si e’ potuto commentare tutti i lavori del Gruppo (specialmente quelli difficilmente classificabili nei principali campi di ricerca). Alcuni lavori, tuttavia, rispondono a questioni cliniche assai importanti (ad esempio, se sia meglio utilizzare, come indice di validità, la scala ECOG o il KPS… oppure come sia più opportuno misurare la perdita di peso corporeo eventualmente avvenuta prima della diagnosi …) e sono stati pubblicati, anch’essi, su prestigiose riviste internazionali (es. Eur J Cancer e Lung Cancer). Per questa ragione si rimanda alla lista completa delle pubblicazioni in più parti di questa pagina.