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Pembrolizumab: risultati dello studio internazionale KEYNOTE-010

ALCASE ha recentemente pubblicato un articolo sul pembrolizumab, in occasione dell’uscita di un importante lavoro internazionale pubblicato la scorsa primavera sul New Engl J Med.  Lo studio dimostrava inequivocabilmente l’efficacia terapeutica nel NSCLC: http://www.alcase.it/2015/04/pembrolizumab-nuova-stella/.  Rimandiamo a quell’articolo per un inquadramento sull’immunoterapia oncologica, sui nuovi farmaci anti PD1 e, specificamente, sul pembrolizumab.

Lo scorso dicembre è uscito un nuovo, importante studio internazionale, volto a verificare l’efficacia del Pembrolizumab nella seconda linea di trattamento, e a confrontarlo con lo standard terapeutico attuale: la monochemioterapia con docetaxel.  Questo è il link allo studio originale: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2815%2901281-7/fulltext.

Come al solito riportiamo qui la traduzione italiana dell’abstract originale (che dobbiamo alla co-responsabile per le relazioni internazionali di ALCASE, Elettra Feltrin) , seguiti da alcuni commenti allo studio del Dr. Buccheri.


Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial

Pembrolizumab versus docetaxel per il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) precedentemente trattato e positivo a PD-L1 (KEYNOTE-010): uno studio randomizzato controllato

Authors/Autori:

Prof Roy S Herbst, MDcorrespondenceemail, Prof Paul Baas, MD, Dong-Wan Kim, MD, Enriqueta Felip, MD, José L Pérez-Gracia, MD, Prof Ji-Youn Han, MD, Julian Molina, MD, Prof Joo-Hang Kim, MD, Catherine Dubos Arvis, MD, Prof Myung-Ju Ahn, MD, Margarita Majem, MD, Mary J Fidler, MD, Gilberto de Castro Jr, MD, Marcelo Garrido, MD, Gregory M Lubiniecki, MD, Yue Shentu, PhD, Ellie Im, MD, Marisa Dolled-Filhart, PhD, Edward B Garon, MDPublished Online: 19 December 2015

Background/Premessa

Despite recent advances in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer, there remains a need for effective treatments for progressive disease. We assessed the efficacy of pembrolizumab for patients with previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer. / Nonostante i recenti progressi nel trattamento del NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule) in stadio avanzato, permane la necessità di trattamenti efficaci per la malattia in progressione. Abbiamo valutato l’efficacia del pembrolizumab nei pazienti affetti da NSCLC, precedentemente trattati e risultati positivi a PD-L1.

Methods / Metodi

We did this randomised, open-label, phase 2/3 study at 202 academic medical centres in 24 countries. Patients with previously treated non-small-cell lung cancer with PD-L1 expression on at least 1% of tumour cells were randomly assigned (1:1:1) in blocks of six per stratum with an interactive voice-response system to receive pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg, or docetaxel 75 mg/m2 every 3 weeks. The primary endpoints were overall survival and progression-free survival both in the total population and in patients with PD-L1 expression on at least 50% of tumour cells. We used a threshold for significance of p<0·00825 (one-sided) for the analysis of overall survival and a threshold of p<0·001 for progression-free survival. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT01905657. / Questo studio di fase 2/3 in aperto (ovvero, sia gli sperimentatori che i pazienti conoscevano il trattamento assegnato)  è stato compiuto in 202 centri medici universitari di 24 nazioni. Pazienti, con NSCLC precedentemente trattato e positivo al PD-L1 in almeno l’1% delle cellule tumorali, sono stati randomizzati in blocchi di sei per strato tramite un sistema di Interactive Voice Response alla somministrazione di pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg o docetaxel 75 mg/m² ogni tre settimane. Gli endpoint principali erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione della malattia nella popolazione totale e nei pazienti con espressione positiva di PD-L1 in almeno il 50% delle cellule tumorali. Abbiamo utilizzato una soglia di significatività di p<0·00825  (one-sided) per l’analisi della sopravvivenza globale, ed una soglia di p<0·001 per la sopravvivenza libera da progressione da malattia. Questo studio clinico è registrato presso il ClinicalTrials.gov, con il numero NCT01905657.

Findings / Risultati

Between Aug 28, 2013, and Feb 27, 2015, we enrolled 1034 patients: 345 allocated to pembrolizumab 2 mg/kg, 346 allocated to pembrolizumab 10 mg/kg, and 343 allocated to docetaxel. By Sept 30, 2015, 521 patients had died. In the total population, median overall survival was 10·4 months with pembrolizumab 2 mg/kg, 12·7 months with pembrolizumab 10 mg/kg, and 8·5 months with docetaxel. Overall survival was significantly longer for pembrolizumab 2 mg/kg versus docetaxel (hazard ratio [HR] 0·71, 95% CI 0·58–0·88; p=0·0008) and for pembrolizumab 10 mg/kg versus docetaxel (0·61, 0·49–0·75; p<0·0001). Median progression-free survival was 3·9 months with pembrolizumab 2 mg/kg, 4·0 months with pembrolizumab 10 mg/kg, and 4·0 months with docetaxel, with no significant difference for pembrolizumab 2 mg/kg versus docetaxel (0·88, 0·74–1·05; p=0·07) or for pembrolizumab 10 mg/kg versus docetaxel (HR 0·79, 95% CI 0·66–0·94; p=0·004). Among patients with at least 50% of tumour cells expressing PD-L1, overall survival was significantly longer with pembrolizumab 2 mg/kg than with docetaxel (median 14·9 months vs 8·2 months; HR 0·54, 95% CI 0·38–0·77; p=0·0002) and with pembrolizumab 10 mg/kg than with docetaxel (17·3 months vs 8·2 months; 0·50, 0·36–0·70; p<0·0001). Likewise, for this patient population, progression-free survival was significantly longer with pembrolizumab 2 mg/kg than with docetaxel (median 5·0 months vs 4·1 months; HR 0·59, 95% CI 0·44–0·78; p=0·0001) and with pembrolizumab 10 mg/kg than with docetaxel (5·2 months vs 4·1 months; 0·59, 0·45–0·78; p<0·0001). Grade 3–5 treatment-related adverse events were less common with pembrolizumab than with docetaxel (43 [13%] of 339 patients given 2 mg/kg, 55 [16%] of 343 given 10 mg/kg, and 109 [35%] of 309 given docetaxel). / Nel periodo compreso tra il 28.08.2013 ed il 27.02.2015, abbiamo arruolato 1034 pazienti: 345 dei quali trattati con pembrolizumab con un dosaggio di 2 mg/kg, 346 pazienti trattati con pembrolizumab ad un dosaggio di 10 mg/kg, ed a 343 pazienti cui fu somministrato il docetaxel.  Al 30.09.2015, 521 pazienti erano deceduti. Nella popolazione totale, la sopravvivenza globale mediana era di 10,4 mesi con il pembrolizumab 2 mg/kg, di 12,7 mesi con il pembrolizumab  a 10 mg/kg, e di 8,5 mesi con il docetaxel. La sopravvivenza globale era significativamente più alta per il pembrolizumab 2 mg/kg versus il docetaxel (hazard ratio [HR] 0·71, 95% CI 0·58–0·88; p=0·0008) e per il pembrolizumab 10 mg/kg versus docetaxel (rispettivamente, 0·61, 0·49–0·75; p<0·0001). La sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia era di 3,9 mesi con prembrolizumab 2 mg/kg, 4 mesi per pembrolizumab 10 mg/kg, 4 mesi con il docetaxel, senza differenza significativa tra pembrolizumab 2 mg versus docetaxel (0·88, 0·74–1·05; p=0·07) o tra pembrolizumab 10mg/kg versus docetaxel (HR 0·79, 95% CI 0·66–0·94; p=0·004). Tra i pazienti con espressione PD-L1 in almeno il 50% delle cellule, la sopravvivenza globale è stata significativamente più alta con il pembrolizumab 2 mg/kg rispetto al docetaxel (mediana 14,9 mesi vs 8,2 mesi; HR 0·54, 95% CI 0·38–0·77; p=0·0002) e con il pembrolizumab 10 mg/kg rispetto al docetaxel (17,3 mesi vs 8,2 mesi; 0·50, 0·36–0·70; p<0·0001). Allo stesso modo, la sopravvivenza libera da progressione di malattia è stata più alta rispetto al docetaxel, sia per il pembrolizumab 2 mg/kg (mediana 5,0 mesi vs 4,1 mesi; 0·59, 0·45–0·78; p<0·0001) sia per per il pembrolizumab 10 mg/kg (5,2 mesi vs 4,1 mese; 0·59, 0·45–0·78; p<0·0001) .  Effetti avversi di grado 3-5 sono stati meno comuni nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto al docetaxel (43 [13%] dei 339 pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg, 55 [16%] dei 343 trattati con pembrolizumab 10 mg/kg, e 109 [35%] dei 309 pazienti trattati con docetaxel).

Interpretation / Conclusioni

Pembrolizumab prolongs overall survival and has a favourable benefit-to-risk profile in patients with previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer. These data establish pembrolizumab as a new treatment option for this population and validate the use of PD-L1 selection. / Il pembrolizumab prolunga la sopravvivenza globale ed ha un profilo rischi-benefici favorevole nei pazienti precedentemente trattati, PD-L1-positivi, affetti da NSCLC in fase avanzata. Questi dati stabiliscono il pembrolizumab come nuova opzione terapeutica per questa popolazione ed avvalorano l’utilizzo della selezione PD-L1.

Funding / Finanziamenti

Merck & Co.


Commenti:

Certamente ci troviamo di fronte ad uno studio, come si dice nel linguaggio medico-scientifico, “milestone” (ovvero, pietra miliare).  Ed è la seconda volta per il pembrolizumab, se consideriamo l’altro studio pubblicato, appena pochi mesi fa su un’altra rivista medica di assoluto prestigio, il New Engl J Med, a cui avevamo dedicato il nostro su citato articolo.  Sforzo internazionale gigantesco (oltre un migliaio di pazienti reclutati in giro per il mondo, da più di 200 centri universitari di assoluto prestigio).

Lo studio è sostenuto finanziariamente dalla casa farmaceutica produttrice, certa del suo successo al punto da investire ingenti capitali nel finanziamento dello stesso.  Ovviamente, la mancanza di lavori “indipendenti” è pur sempre una limitazione alla credibilità dei risultati, anche se non sono rari gli studi che si concludono con risultati sfavorevoli allo sponsor che li ha finanziati.  Un altro “minus” dello studio in questione (elemento detrattivo della sua validità) è il fatto che sia di tipo “open-label“: anche se per facilitarne la realizzazione pratica si cominciano a vedere studi con questo disegno, non si può sottacere il fatto che solo il disegno a “singolo cieco” e soprattutto a “doppio cieco” (né lo sperimentatore, né il paziente conosce il trattamento assegnato) danno la massima garanzia di risultati non influenzati da fattori confondenti.

Tecnicamente, questo studio ha un disegno molto complesso e particolarmente ambizioso. Infatti, non soltanto è stato disegnato per rispondere alla domanda principale (il pembrolizumab è migliore del docetaxel nel trattamento di seconda linea del NSCLC?..), ma anche ad altre questioni non meno importanti (quale è il dosaggio migliore del pembrolizumab?… è utile determinare l’espressione tumorale della proteina PD-L1 e comportarsi di conseguenza?…), cui riesce a rispondere efficacemente: il pembrolizumab è più efficace del docetaxel nella 2° linea del NSCLC, soprattutto se il tumore ha un’alta espressione del PD-L1 e il farmaco è utilizzato ad un dosaggio più alto.

Un’ultima osservazione.  Di solito, la maggiore efficacia del farmaco sperimentale avviene a tossicità invariata o, persino, lievemente maggiore.  Non in questo caso: qui la tossicità del farmaco sperimentale, il pembrolizumab, è significativamente inferiore a quella dello standard terapeutico (docetaxel).  Ciò induce gli autori a concludere con una frase piuttosto forte e perentoria: “These data establish pembrolizumab as a new treatment option for this population” (questi dati consacrano il pembrolizumab come una nuova opzione terapeutica per questa popolazione di pazienti).


Gianfranco Buccheri, MD, Direttore Medico di ALCASE Italia.


4 Responses to “Pembrolizumab: risultati dello studio internazionale KEYNOTE-010”

  1. Riccardo scrive:

    Dottore buonasera ,
    Secondo Lei potrebbe essere possibile utilizzare il Pembrolizumab dopo un eventuale somministrazione di alcuni cicli con il Nivolumab ?
    Cordiali saluti

  2. Sono due farmaci molto simili, Riccardo.
    Tutto si può fare, ovviamente, e a volte funziona anche… Ma le probabilità che ciò avvenga sono teoricamente piuttosto basse.
    A meno di nuovi dati che dovessero emergere dalla letteratura medico-scientifica, e che attualmente mancano…non farei molto affidamento sulla tua ipotesi.
    Gianfranco

  3. Riccardo scrive:

    Grazie come sempre Dottore per la celerità e chiarezza , la domanda mi è venuta spontanea in quanto dalla letteratura medica si evidenzia come con il Pembrolizumab la mediana di sopravvivenza e’su oltre 14 mesi…mentre con il Nivolumab arriviamo attorno ai 9 ( se non erro) … Quindi una “bella”differenza …..
    Ancora cordiali saluti

  4. No.. no.. non preoccuparti. Non so da dove hai ricavato quei dati. Ma anche il Nivolumab ha sopravvivenze di tutto rispetto, ed inoltre un confronto formale fra i due farmaci NON esiste ancora, e non c’è nulla che faccia pensare che verrà presto fatto..

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