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Mutazione T790M alla diagnosi di NSCLC EGFR-positivo?

Buongiorno.

Ho letto con interesse l’articolo che illustra i progressi dei farmaci di 3 generazione TK.
Io ho un fratello affetto da NSCLC inizio IV stadio. Sta attualmente da circa un mese mezzo assumendo gefitinib. L’esame sulla mutazione recita come segue: mutazione nell’esone 19 (p.L747-A750delinsP).

Leggendo da profano sulla ricerca e scoprendo della possibilità che il tumore sviluppi resistenza all’inibizione EGFR, le rivolgo la seguente domanda:

- La mutazione T790M è una mutazione secondaria (insorgente alla resistenza) o è caratterizzante in modo per così dire primario il tipo di mutazione EGFR?. In altri termini, è correlabile con il referto “mutazione nell’esone 19 (p.L747-A750delinsP)” come possibile mutazione? Per la quale il Rociletinib si candiderebbe come farmaco di 3 generazione più efficace e magari in grado di bloccare la malattia in modo permanente cronicizzandola e garantendo la sopravvivenza nel tempo?

La ringrazio per un eventuale risposta e chiarimenti in proposito.

Cortesemente

D. P.


Gentile signor D.,

La ringrazio per la sua domanda che mi dà l’opportunità di chiarire (se riesco..) una questione abbastanza complessa.

Innanzitutto, la mutazione T790M è una mutazione diversa dalla mutazione EGFR e quindi non dipende dalla sede genica (esone) in cui quest’ultima ha sede. Perciò, va ricercata con un procedimento laboratoristico a sè.   Tuttavia, poichè si ritiene che la mutazione T790M è rara alla diagnosi e compare invece spesso durante il trattamento con inibitori EGFR di prima generazione (provocandone la perdita di efficacia terapeutica), tale mutazione non è ricercata alla diagnosi, ma solo alla comparsa di una resistenza ai vari Gefitinib, Erlotinib, o Afatinib…  Dunque nel caso di suo fratello è stato corretto iniziare con Gefitinib, e attendere l’eventuale insorgenza di resistenza per passare al trattamento con i farmaci di 3° generazione cui le accenna.

Per rispondere poi  alla domanda, più generale, con cui ho titolato l’articolo farei riferimento a un recente ed importante studio americano (http://meetinglibrary.asco.org/content/114815-132).  In questo studio, su 987 tumori testati per la presenza di mutazione genetiche alla diagnosi di cancro del polmone, si riscontrò la mutazione T790M nel 3% degli adenocarcinomi e tale mutazione era sempre coincidente con la mutazione EGFR.  I tumori con mutazione T790M costituivano poi il 13% di tutti quelli mutati per il gene EGFR (dunque, un valore non così basso come comunemente ritenuto…).

Cordialmente,

Gianfranco Buccheri


2 Responses to “Mutazione T790M alla diagnosi di NSCLC EGFR-positivo?”

  1. Nicoletta scrive:

    Gent.mo Dott. Buccheri,
    Mi aggancio a questa domanda per chiederle alcuni chiarimenti in merito allo sviluppo delle resistenze ai farmaci TKI.
    Ho sentito dire che a volte accade che, una volta acquisita resistenza ad un inibitore TKI di seconda generazione (ad es. Il Tarceva) se si cambia farmaco con uno di 3 generazione (ad es. AZD9291 o co1686), quando si acquisisce resistenza anche a questo, potrebbe nuovamente funzionare il precedente farmaco TKI di 2 generazione.
    Quindi dopo l’azd9291 potrebbe funzionare nuovamente il Tarceva?
    Così come accade che dopo il Tarceva gli oncologi ripropongono alcuni cicli di chemioterapia per poi riprovare con il Tarceva (che a volte funziona nuovamente), così potrebbe accadere anche dopo l’azd9291?
    Lei cosa ne pensa? Potrebbe realmente accadere? E per quale meccanismo? La ringrazio e le auguro un felice anno nuovo.
    Cordialmente,
    Nicoletta

  2. Sai, Nicoletta, tutto può succedere in medicina, anche che un tumore prima resistente ad un certo trattamento risponda di nuovo, dopo una sospensione, più o meno prolungata delle stesso….

    Il meccanismo più semplice per cui ciò può avvenire è basato sulla eterogeneità delle cellule neoplastiche e sul fatto che la diagnosi di esistenza ad un farmaco a volte è inesatta. Mi spiego meglio, facendoti un esempio:

    1. Un certo tumore è composto da 85% di cellule sensibili al cisplatino e 15% resistenti;

    2. Noi lo trattiamo col cisplatino ed otteniamo una buona risposta che però non dura molto, perché nel frattempo si moltiplicano le cellule resistenti. È così, dopo un po’ vediamo il tumore ricrescere;

    3. Decidiamo che il tumore e’ appunto divenuto resistente e che dobbiamo cambiare farmaco (in realtà è invece successo che ora sono 85% le cellule resistenti al platino, mentre quelle sensibili sono il 15%);

    4. Cambiamo farmaco (esempio il taxotere) e abbiamo di nuovo una discreta risposta, ma dopo un po’ il tumore riprende a ricrescere. Cosa è avvenuto nel frattempo?… Si sono moltiplicate tutte le cellule resistenti al 2^ farmaco, e tra queste anche quelle sensibili al cisplatino, che, durante la seconda chemio hanno avuto anch’esse la possibilità di svilupparsi;

    5. Torniamo al cisplatino e colpiamo la seconda frazione cellulare che nel frattempo si era sviluppata nuovamente, osservando così un modesta risposta, ancora una volta…

    È chiaro che il “giochetto” su descritto funziona poco e per poco tempo, ma questa è comunque la ragione delle sporadiche risposte allo stesso trattamento, segnalate dopo una pausa sufficientemente lunga.

    Lo stesso meccanismo può valere per i farmaci a bersaglio molecolare, ma non c’è da farsi tante illusioni: è sempre meglio passare a nuovi farmaci potenzialmente efficaci su tutte le cellule che compongono il tumore.

    Spero di essere stato chiaro, anche se l’argomento non è semplicissimo…

    Cordialmente,
    Gianfranco.

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