Osimertinib (AZD9291, Tagrisso™) : un nuovo inbitore EGFR attivo anche nel NSCLC divenuto refrattario…

Le mutazioni attivanti il gene EGFR si verificano in circa il 10 al 15 per cento dei casi di NSCLC (pazienti di razza bianca) e nel 30-35 per cento dei pazienti dell’Asia orientale.   I pazienti con mutazione-EGFR hanno una significativa risposta del loro tumore agli inibitori EGFR di prima e seconda generazione come, ad esempio, il Tarceva ® o l’Iressa ®. Tuttavia, la maggior parte di questi pazienti va incontro, prima o poi, a una progressione della malattia.

Nel 60% circa dei casi, la resistenza acquisita è provocata dall’insorgere di una seconda mutazione: la mutazione T790M.  Alcuni nuovi inibitori-EGFR (detti appunto di 3° generazione, sembrano essere in grado di superare questa resistenza.

Abbiamo già parlato del Rociletinib dell’americana Clovis Oncology (per inciso, il Rociletinib ha già una
propria scheda farmacologica nel nostro sito),.  E’ la volta ora dell’Osimertinib (AZD9291, Tagrisso™, AstraZeneca).  Lo facciamo prendendo lo spunto dalla recente pubblicazione sull’autorevole New Eng J Med di uno studio di fase I/II su pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione EGFR resistente agli inibitori di 1° generazione si citati.  Lo studio è liberamente consultabile in esteso al link: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1411817.

Come al solito, riporteremo per intero l’abstract del lavoro con la traduzione in italiano, cui ha notevolmente contribuito il nostro amico e collaboratore Andrea Feltracco (https://www.facebook.com/andrea.feltrax?fref=ts), che qui ringraziamo. Aggiungeremo, poi, in calce i nostri commenti.


AZD9291 in EGFR Inhibitor–Resistant Non– Small-Cell Lung Cancer

Pasi A. Jänne, M.D., Ph.D., James Chih-Hsin Yang, M.D., Ph.D., Dong-Wan Kim, M.D., Ph.D., David Planchard, M.D., Ph.D., Yuichiro Ohe, M.D., Suresh S. Ramalingam, M.D., Myung-Ju Ahn, M.D., Ph.D., Sang-We Kim, M.D., Ph.D., Wu-Chou Su, M.D., Leora Horn, M.D., Daniel Haggstrom, M.D., Enriqueta Felip, M.D., Ph.D., Joo-Hang Kim, M.D., Ph.D., Paul Frewer, M.Sc., Mireille Cantarini, M.D., Kathryn H. Brown, Ph.D., Paul A. Dickinson, Ph.D., Serban Ghiorghiu, M.D., and Malcolm Ranson, M.B., Ch.B., Ph.D.

N Engl J Med 2015; 372:1689-1699April 30, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411817 AZD9291 nel tumore polmonare non a piccole cellule resistente agli inibitori EGFR

BACKGROUND

The EGFR T790M mutation is the most common mechanism of drug resistance to epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in patients who have lung cancer with an EGFR mutation (EGFR-mutated lung cancer). In preclinical models, the EGFR inhibitor AZD9291 has been shown to be effective against both EGFR tyrosine kinase inhibitor–sensitizing and T790M resistance mutations.

PREMESSA
La mutazione EGFR T790M è il più comune meccanismo di farmacoresistenza agli inibitori della tirosinchinasi del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) in pazienti affetti da tumore polmonare con una mutazione EGFR. In modelli preclinici, il farmaco inibitore EGFR denominato AZD9291 si è dimostrato efficace sia contro mutazioni sensibili agli inibitori della tirosinchinasi EGFR e nelle mutazioni con resistenza causata dalla mutazione T790M.

METHODS

We administered AZD9291 at doses of 20 to 240 mg once daily in patients with advanced lung cancer who had radiologically documented disease progression after previous treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors. The study included dose-escalation cohorts and dose-expansion cohorts. In the expansion cohorts, prestudy tumor biopsies were required for central determination of EGFR T790M status. Patients were assessed for safety, pharmacokinetics, and efficacy.

METODI
Abbiamo somministrato AZD9291 a dosi incrementali, da 20 fino a 240 mg una volta al giorno, in pazienti con tumore polmonare avanzato in progressione clinica documentata radiologicamente, dopo un precedente trattamento con inibitori della tirosinchinasi EGFR.  Lo studio ha incluso coorti di pazienti in dose crescente (dose-escalation cohorts) e più ampie coorti in dose ottimale (dose-expansion cohorts). Nelle coorti “dose-expansion”, erano state richieste, prima dello studio, le biopsie delle lesioni tumorali per accertare in modo centralizzato lo status relativo alla mutazione EGFR T790M.  I pazienti nelle dose-expansion cohorts furono valutati per la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia del farmaco testato.

RESULTS

A total of 253 patients were treated. Among 31 patients enrolled in the dose- escalation cohorts, no dose-limiting toxic effects occurred at the doses evaluated. An additional 222 patients were treated in five expansion cohorts. The most common all-cause adverse events were diarrhea, rash, nausea, and decreased appetite. The overall objective tumor response rate was 51% (95% confidence interval [CI], 45 to 58). Among 127 patients with centrally confirmed EGFR T790M who could be evaluated for response, the response rate was 61% (95% CI, 52 to 70). In contrast, among 61 patients without centrally detectable EGFR T790M who could be evaluated for response, the response rate was 21% (95% CI, 12 to 34). The median progression-free survival was 9.6 months (95% CI, 8.3 to not reached) in EGFR T790M–positive patients and 2.8 months (95% CI, 2.1 to 4.3) in EGFR T790M–negative patients.

RISULTATI
Sono stati trattati 253 pazienti.  Nei 31 pazienti arruolati nella coorte dose-escalation non si sono verificati fenomeni tossici tali da limitare la dose. 222 pazienti sono stati trattati in 5 coorti dose-expansion. I più comuni effetti collaterali registrati sono stati diarrea, rash cutaneo, nausea, anoressia. La percentuale totale di risposta obiettiva del tumore è stata del 51% (intervallo di confidenza al 95% [IC95]: 45% – 58%).   Fra 127 pazienti con mutazione EGFR T790M centralmente confermata la percentuale di risposta fu 61%  (IC95: 52% -70%).  Invece, nei 61 pazienti senza mutazione EGFR T790M centralmente documentata, la percentuale di risposta è stata del 21% (IC95: 12% a 34%).  La mediana della sopravvivenza libera da progressione die malattia è stata di 9,6 mesi (IC95: da 8,3 mesi  a un valore non raggiunto), nei pazienti positivi alla mutazione EGFR T790M,  e di soli 2,8 mesi (IC95: da 2,1 mesi a 4,3) nei pazienti negativi alla mutazione EGFR T790M.

CONCLUSIONS

AZD9291 was highly active in patients with lung cancer with the EGFR T790M mutation who had had disease progression during prior therapy with EGFR tyrosine kinase inhibitors. (Funded by AstraZeneca; ClinicalTrials.gov number, NCT01802632.)

CONCLUSIONI
AZD9291 si è dimostrato altamente efficace in pazienti con tumore polmonare con mutazione EGFR T790M che siano andati incontro ad una progressione di malattia dopo previo trattamento con inibitori della tirosinchinasi EGFR. (Finanziato da AstraZeneca, numero ClinicalTrials.gov, NCT01802632.)


Uno studio di fase I/II,  metodologicamente assai ben condotto, dimostra un chiara efficacia del farmaco sperimentale, in questo caso l’AZD9291, in termini di risposta obiettiva e durata dell’intervallo libero da malattia, in pazienti divenuti resistenti ai comuni inibitori EGFR a causa dell’insorgenza della mutazione T790M. Poichè l’insorgenza di questa mutazione è la causa principale della resistenza ai comuni inibitori EGFR, il beneficio globale in tutta la popolazione resistente è anch’esso statisticamente e concettualmente significativo.  Lo studio evidenza, inoltre, una risposta modesta e clinicamente scarsamente significativa anche nei casi resistenti per altre cause.

In condizioni normali, si dovrebbe rispettare il normale iter sperimentale.  Il che vuol dire che, dopo aver dimostrato l’efficacia di un nuovo farmaco (studi di fase II), si dovrebbe confrontarlo col trattamento standard (studi di fase III).   In questo caso, il trattamento standard è rappresentato dalla chemioterapia, e un confronto con questa sarebbe necessario prima di arrivare alla conclusione che l’AZD9291 è la principale opzione terapeutica per i pazienti divenuti resistenti ai comuni inibitori EGFR.   Per inciso, si sta facendo così col TIGER-3, lo studio che riguarda il diretto concorrente dell’AZD9291, ovvero il Rociletinib: http://www.alcase.it/2014/11/rociletinib_antiegfr_3generazione/.  Anche il Rociletinib è certamente efficace nella resistenza acquisita agli inibitori EGFR da mutazione T790M (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1413654).  Per questa ragione, qualora entrambi i farmaci risultassero superiori alla chemioterapia, come è facile prevedere, si dovrebbe arrivare a un confronto diretto fra AZD9291 e Rociletinib.

Vogliamo fare adesso delle previsioni -abbastanza attendibili- su come andranno invece le cose. Un pò per i risultati abbastanza eclatanti (in effetti, è difficile nel cancro del polmone già trattato avere risposte obiettive nel 61% dei casi e raggingere quasi una mediana di sopravvivenza libera da malattia di 10 mesi), un pò per l’autorevolezza della rivista medico-scientifica che -per il solo fatto di aver pubblicato lo studio- ha agito da cassa di risonanza, la FDA e poi di seguito l’EMA europea finiranno per approvare l’uso del farmaco abbastanza presto.  Anche se l’iter sperimentale cui accennavamo su non sarà stato completato e il confronto diretto fra i due concorrenti non avrà mai avuto luogo, perchè i relativi produttori preferiranno spartirsi il ricco mercato, piuttosto che rischiare di perderlo…

Vedremo.

Gianfranco Buccheri


5 Responses to “Osimertinib (AZD9291, Tagrisso™) : un nuovo inbitore EGFR attivo anche nel NSCLC divenuto refrattario…”

  1. Nicoletta scrive:

    Gent.mo Dott. Buccheri,
    Vorrei chiederLe come orientarmi dopo che si acquista resistenza all’ azd9291.
    Sa se si potrebbe tentare con un altro inibitore della tirosinchinasi sempre di terza generazione (come ad es.il co1686 Rociletinib)? Oppure se è già in studio un successivo inibitore (di quarta generazione?)
    Grazie.
    La saluto cordialmente,
    Nicoletta

  2. No, a mia conoscanza, almeno, non vi sono farmaci all’orizzonte che siano stati documentati essere attivi anche in caso di insorgenza di resistenza agli inibitori EGFR di 3° generazione…
    Empiricamente certo si può tentare una rotazione, ma il passo logico successivo, a mio parere, dovrebbe essere un tentativo con gli inibitori del check-point immunitario, ad esempio il Nivolumab (http://www.alcase.it/educational/premessa-farmaci-mirati/farmaci-mirati/nivolumab/).
    Cordialmente,
    Gianfranco Buccheri

  3. Nicoletta scrive:

    Grazie

  4. Angela scrive:

    Gent.mo Dott. Buccheri,
    a ottobre 2015 mi è stato diagnosticato un carcinoma squamoso G3 del polmone con versamento pleurico.Pur essendo squamoso, l’oncologo ha ritenuto di eseguire indagini biomolecolari di EGFR. E’stata rilevata la presenza di una delezione nell’esone 19.Prescrittomi Giotrif 40 mg, l’ho assunto per 40 giorni, ma a causa di diarrea, paronichia, congiuntivite, stomatite son passata alla dose di 30 mg.Ma dopo 65 giorni ho dovuto ulteriormente ridurre il dosaggio a 20 mg fino al 30 giugno 2016. Nel frattempo nei controlli routinari risultava che ad una iniziale riduzione volumetrica della lesione e assenza del versamento pleurico iniziale(febbraio’16)seguiva nel maggio ’16 una ricrescita della massa. A questo punto l’oncologo mi ha fatto ripetere la broncoscopia e nuove indagini molecolari che hanno confermato la mutazione nell’esone 19 del gene EGFR : c.2235_2249del;p.Glu746_Ala750del.
    Inoltre si evidenziano le seguenti mutazioni: esone 19 c.2252C>T ; p.Thr751Ile;esone 20 c.2369C>T;p.Thr790Met.Loro interpretazione: la paziente presenta 2 alterazioni nell’esone 19 che la rendono candidabile ad un trattamento con inibitori tirosino-chinasici dell’EGFR di I linea e una nell’esone 20 che da resistenza a questi inibitori, ma la rende candidabile ad un trattanmento con inibitori tirosino-chinasici dell’EGFR di III linea.
    L’oncologo mi ha “arruolata” nel protocollo Astris prescrivendomi ADZ9291( si tratta di Tagrisso, dato che sul flacone compare la sigla D5160C00022?). Dopo questo non breve preambolo la domanda è: secondo lei in realtà è questa l’unica e la migliore terapia da seguire in questo momento alla luce anche delle serie infezioni ungueali a mani e piedi che mi impediscono di condure una vita normale? Grazie
    Cordiali saluti
    Angela

  5. Cara signora Angela,

    è difficile dare una risposta in quanto, certamente dal punto di vista strettamente oncologico, il suo oncologo ha agito bene e continua ad agire nel migliore dei modi arruolandola allo studio Astris (che oggi è l’unico modo per ricevere il Tagrisso, un farmaco ancora sperimentale ma che, in base all’analisi del genoma effettuata, dovrebbe avere, nel suo caso, un buona attività antitumorale).

    D’altra parte ci sono i disturbi che lei riferisce invalidanti.
    Personalmente, la incoraggerei a fare ciò che ha fatto col Giotrif, e cioè a fare col suo oncologo, e nel rispetto del protocollo di studio, vari tentativi fino a trovare la dose di Tagrisso associata ad un tolleranza accettabile.

    Se ciò non sarà proprio possibile, insista per passare all’immunoterapia con Nivolumab, come dicevo in un commento precedente.

    Cordialmente,
    Gianfranco Buccheri

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