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CYRAMZA® (ramucirumab) anche per il NSCLC?…

Ramucirumab, un nuovo anticorpo monoclonale umano che lega i recettori VEGFR inattivandoli ed impendendo conseguentemente la neovascolarizzazione tumorale, sembra costituire un passo avanti rispetto allo standard del trattamento di seconda linea del cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC).

Tale affermazione è legittimata dai risultati di un importante studio (noto come “REVEL study”) da poco pubblicato su una delle più prestigiose riviste di medicina scientifica, la britannica THE LANCET.   Lo studio potrebbe costituire la base per ulteriori sviluppi (positivi) di questo farmaco nel cancro del polmone, dopo quelli già molto lusinghieri ottenuti nel cancro gastrico, per la cura del quale ha ricevuto l’approvazione da parte della FDA e il parere positivo UE: http://pharmastar.it/index.html?cat=3&id=16113

Come sempre in questi casi, riportiamo l’abstract originale del lavoro insieme alla nostra traduzione in italiano, cui seguiranno i nostri commenti.


THE LANCET, Volume 384, No. 9944, p665–673, 23 August 2014

Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial

RAMUCIRUMAB PIù DOCETAXEL VS. PLACEBO PIù DOCETAXEL NEL TRATTAMENTO DI 2° LINEA DEL NSCL IN STADIO IV DOPO PROGRESSIONE DI MALATTIA CHE SEGUE UNA PRIMA CHEMIOTERAPIA A BASE DI CISPLATINO (STUDIO REVEL): uno studio multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, di fase III.

AUTORI: Dr Edward B Garon, MD, Prof Tudor-Eliade Ciuleanu, MD, Oscar Arrieta, MD, Prof Kumar Prabhash, MD, Prof Konstantinos N Syrigos, MD, Prof Tuncay Goksel, MD, Prof Keunchil Park, MD, Vera Gorbunova, MD, Ruben Dario Kowalyszyn, MD, Joanna Pikiel, MD, Grzegorz Czyzewicz, MD, Prof Sergey V Orlov, MD, Conrad R Lewanski, MD, Prof Michael Thomas, MD, Paolo Bidoli, MD, Shaker Dakhil, MD, Steven Gans, MD, Prof Joo-Hang Kim, MD, Prof Alexandru Grigorescu, MD, Nina Karaseva, MD, Martin Reck, MD, Federico Cappuzzo, MD, Ekaterine Alexandris, MS, Andreas Sashegyi, PhD, Sergey Yurasov, MD, Maurice Pérol, MD

Published Online: 02 June 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60845-X

Summary (Riassunto)

Background
Ramucirumab is a human IgG1 monoclonal antibody that targets the extracellular domain of VEGFR-2. We aimed to assess efficacy and safety of treatment with docetaxel plus ramucirumab or placebo as second-line treatment for patients with stage IV non-small-cell-lung cancer (NSCLC) after platinum-based therapy.

Introduzione. Il Ramucirumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 che attacca il complesso sistema extracellulare VEGFR-2.  Scopo dello studio è stato valutare l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta del Ramucirumab al Docetaxel nel trattamento di seconda linea dei pazienti con NSCLC in stadio IV dopo una prima chemioterapia a base di cisplatino.

Methods
In this multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial (REVEL), we enrolled patients with squamous or non-squamous NSCLC who had progressed during or after a first-line platinum-based chemotherapy regimen. Patients were randomly allocated (1:1) with a centralised, interactive voice-response system (stratified by sex, region, performance status, and previous maintenance therapy [yes vs no]) to receive docetaxel 75 mg/m2 and either ramucirumab (10 mg/kg) or placebo on day 1 of a 21 day cycle until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal, or death. The primary endpoint was overall survival in all patients allocated to treatment. We assessed adverse events according to treatment received. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01168973.

Metodi. In questo studio, sono stati arruolati pazienti con NSCLC, sia squamoso che adenocarcinomatoso, che erano andati in progressione di malattia durante o dopo una prima linea di chemioterapia contenente cisplatino.  I pazienti arruolati sono stati collocati a random, con rapporto di 1 a 1 , con metodo centralizzato e risponditore automatico che stratificava per sesso, regione, condizioni di abilità fisica e precedente chemioterapia di mantenimento, a uno dei due bracci: braccio sperimentale (Ramucirumab [10 mg/kg] + Docetaxel [75 mg/m2]) e braccio di controllo (Docetaxel [75 mg/m2]), ogni 21 giorni, fino a progressione di malattia, inaccettabile tossicità, fuoriuscita dal protocollo, morte.  L’obiettivo principale dello studio è stata la sopravvivenza globale e gli effetti collaterali del trattamento.

Findings
Between Dec 3, 2010, and Jan 24, 2013, we screened 1825 patients, of whom 1253 patients were randomly allocated to treatment. Median overall survival was 10·5 months (IQR 5·1–21·2) for 628 patients allocated ramucirumab plus docetaxel and 9·1 months (4·2–18·0) for 625 patients who received placebo plus docetaxel (hazard ratio 0·86, 95% CI 0·75–0·98; p=0·023). Median progression-free survival was 4·5 months (IQR 2·3–8·3) for the ramucirumab group compared with 3·0 months (1·4–6·9) for the control group (0·76, 0·68–0·86; p<0·0001). We noted treatment-emergent adverse events in 613 (98%) of 627 patients in the ramucirumab safety population and 594 (95%) of 618 patients in the control safety population. The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (306 patients [49%] in the ramucirumab group vs 246 [40%] in the control group), febrile neutropenia (100 [16%] vs 62 [10%]), fatigue (88 [14%] vs 65 [10%]), leucopenia (86 [14%] vs 77 [12%]), and hypertension (35 [6%] vs 13 [2%]). The numbers of deaths from adverse events (31 [5%] vs 35 [6%]) and grade 3 or worse pulmonary haemorrhage (eight [1%] vs eight [1%]) did not differ between groups. Toxicities were manageable with appropriate dose reductions and supportive care.

Risultati. Fra il 3/12/10 e il 2/1/13 sono stati valutati 1825 pazienti, di cui 1253 furono inseriti nello studio. La sopravvivenza mediana fu di 10,5  mesi (interquartile: 5,1-21,2) per il gruppo nel braccio sperimentale e 9,1 mesi (2,3-8,3) nel gruppo di controllo (differenza statisticamente significativa: P=0,023).  La mediana di sopravvivenza libera da malattia  fu di 4,5 (2,3-8,3) per il gruppo trattato con Ramucirumab contro 3,0 mesi (1,4-6,9) con un p altamente significativo (<0.0001).  Gli eventi avversi furono riscontrati nel 98% dei pazienti  in terapia sperimentale contro il 95% degli altri, senza significative differenze fra i due gruppi, e furono normalmente controllabili con riduzioni delle dosi e terapie di supporto.

Interpretation
Ramucirumab plus docetaxel improves survival as second-line treatment of patients with stage IV NSCLC.

Conclusioni. Ramucirumab più Docetaxel migliora la sopravvivenza del trattamento di seconda linea di pazienti con NSCLC in IV stadio.

Funding/Sponsor
Eli Lilly.


COMMENTI:

Certamente questo è uno studio metodologicamente ineccepibile per una serie di caratteristiche:

  1. ampio campione statistico;
  2. presenza di un gruppo di controllo con placebo;
  3. doppio cieco (cioè, nè lo sperimentatore nè il paziente erano a conoscenza del trattamento che assegnato a caso [a random]);
  4. la scelta dell’end-point (obiettivo misurato) più conservativo possibile: la sopravvivenza globale;
  5. il disegno dello studio che confronta la terapia innovativa con lo standard più diffuso e universamente accettato per la seconda linea (per la verità, mi disturba un pò il fatto che nello studio siano stati accettati tutti i NSCLC, senza escludere quelli con mutazioni trattabili, come l’EGRF e l’ALK, per i quali vi sono terapie decisamente più efficaci).

E certamente, i risulati sono statisticamente significativi, clinicamente rilevanti e uniformemente unidirezionali (cioè tutti a favore del Ramucirumab)…

E allora?.. Possiamo accettare questa evidenza come sufficiente per asserire che un passo avanti è stato realmente fatto?….

A mio parere SI, o almeno SI… con riserva.  Fintantochè, un’altro lavoro anche meno ampio, rigoroso, e tecnicamente ineccepibile, ma condotto da sperimentatori indipendendi (cioè non finanziati dalla multinazionale del farmaco che produce il Ramucirumab) finirà per NON confermare quei dati cui, tutto sommato, diamo fiducia.

Gianfranco Buccheri


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