ROCILETINIB (CO-1686), un EGFR-inibitore di 3° generazione

Le mutazioni attivanti il gene EGFR si verificano in circa il 10 al 15 per cento dei casi di NSCLC (pazienti di razza bianca) e nel 30-35 per cento dei pazienti dell’Asia orientale.   I pazienti con mutazione-EGFR hanno una significativa risposta del loro tumore agli inibitori EGFR di prima e seconda generazione come, ad esempio, il Tarceva ® o l’Iressa ®.  Tuttavia, la maggior parte di questi pazienti va incontro, prima o poi, a una progressione della malattia.  Nel  60% circa dei casi, la resistenza acquisita è provocata dall’insorgere di una seconda mutazione: la mutazione T790M.  Attualmente, non esistono terapie mirate che siano state approvate per il trattamento di quest’ultima mutazione.

Il Rociletinib (precedentemente noto come CO-1686), è un nuovo composto covalente capace di inibire (irreversibilmente) il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).  E’ stato sviluppato dalla dalla Clovis Oncology ed è attualmente in fase di studio per il trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC).

I farmaci anti-EGFR finora utilizzati sono in grado di inibire l’attività delle proteine che stimolano la crescita tumorale, ma formano legami transitori con i loro target molecolari, e sono quindi considerati reversibili. Un farmaco covalente, come il Rociletinib, forma un legame forte e durevole con la sua proteina bersaglio.  La formazione di questo legame è irreversibile, ed è la chiave per il raggiungimento di un profilo di selettività difficile da ottenere con i farmaci reversibili.  In più, il Rociletinib è stato progettato per inibire potentemente soltanto le forme mutanti di EGFR, risparmiando l’EGFR normale dei tessuti non tumorali.  Ciò dovrebbe tradursi in minori effetti collaterali dovuti a inibizione della funzione dei recettori normali.

Il Rociletinib è in grado di colpire selettivamente, sia le mutazioni attivanti EGFR iniziali, sia le resistenze acquisite mediante mutazione T790M, ed ha  un profilo di tossicità migliore dei precedenti inibitori EGFR.  In pratica, può rappresentare un potenziale trattamento di prima linea in pazienti con NSCLC con mutazioni attivanti di EGFR, ma anche un trattamento di seconda o successiva linea in pazienti con NSCLC che siano divenuti resistenti alla terapia con inibitori EGFR di prima e seconda generazione, a causa della comparsa della mutazione secondaria T790M.

Il programma TIGER (inibitori di terza generazione dell’ EGFR per il cancro al polmone) è un programma clinico di sviluppo accelerato per Rociletinib per pazienti con NSCLC ed EGFR mutante.  Più in particolare, il programma TIGER sta valutando Rociletinib in due gruppi di pazienti: il primo innclude pazienti con NSCLC in progressione di malattia in corso di trattamento con un’altro inibitore-EGFR, come ad esempio Tarceva® o Iressa®;  il secondo gruppo comprende pazienti positivi alla mutazione T790M, in progressione dopo una seconda o successiva terapia con inibitori-EGFR e/o dopo successiva chemioterapia.

Al momento, sono molteplici gli studi clinici in corso o previsti nel programma TIGER:

  1. TIGER-1: uno studio di registrazione, randomizzato di fase 2/3, che confronta Rociletinib con Erlotinib in pazienti di nuova diagnosi; la prima fase 2 è iniziata a metà del 2014.
  2. TIGER-2: anch’esso uno studio di registrazione già in corso, in pazienti positivi alla mutazione T790M dopo progressione con a una prima e unica terapia inibitori-EGFR.
  3. TIGER-3: uno studio randomizzato di confronto con chemioterapia, in pazienti che abbiano sviluppato una resistenza acquisita agli inibitori EGFR, siano essi negativi o positivi alla mutazione T790M. Si prevede che lo studio sia avviato a fine 2014 o subito dopo.

Nel mese di maggio del 2014, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso la designazione di “terapia in corsia preferenziale” al Rociletinib come farmaco indicato per pazienti con NSCLC mutato per il gene T790M, dopo progressione con altri inibitori EGFR.

Per ulteriori informazioni sul programma TIGER, è possibile visitare il sito: www.tigertrials.com.

NOTA: Ben sapendo che il farmaco non potrebbe essere usato senza un semplice ed economico test che identifichi la mutazione T790M, la Clovis Oncology sta collaborando con QIAGEN per lo sviluppo e la commercializzazione di un kit di diagnostica appropiato.  Tale kit sarà sviluppato in parallelo con lo sviluppo clinico di Rociletinib, con l’obiettivo di presentare insieme test e farmaco all’approvazione delle autorita sanitarie reagolatorie americane ed europee.


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