Inibitori-EGFR di terza generazione

L’attuale trattamento per il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione del gene del recettore Fattore di Crescita Epidermoidale (EGFR) sono gli inibitori della tirosinchinasi (TKIs).  Tuttavia, tale trattamento non è quasi mai definitivo.   Infatti, è praticamente inevitabile una ripresa di malattia dovuta allo sviluppo di resisteze acquisite ai farmaci TKIs, sia di prima (Gefitinib, Erlotinib) che di seconda generazione (Afatinib, Dacomitinib).  Una nuova mutazione nel gene EGFR, nota come T790M, è frequentemente responsabile della progressione della malattia dopo trattamento con TKIs.

Recentemente, sono entrati nelle sperimentazione umana nuovi composti chimici, attivi anche in caso di mutazione T790M, conosciuti come TKIs di terza generazione. Fra questi  vi sono tre nuovi farmaci, testati in 3 studi clinci di fase I e presentati al meeting dell’American Society of Clincal Oncology di quest’anno, che hanno ne hanno confermato l’efficacia.  Tutti e tre quegli studi possono essere considerati pietre miliari  nel trattamento delle mutazioni EGFR, per aver dimostrato miglioramenti altamente significativi del tempo alla progressione di malattia.

Il primo studio è opera di ricercatori del Dana-Faber Cancer Institute di Boston (MA, US) guidati da Pasi Janne, e analizza la farmacocinetica di dosi proporzionali del farmaco AZD9291, in 232 pazienti con NSCLC e resistenza acquisita agli EGFR-TKIs (abstract n. 8009).  Nello studio, più del 50% dei pazienti risposero al trattamento col farmaco sperimentale, percentuale che saliva al 64% di quelli con mutazione T790M.

Uno studio di ricerca della dose ottimale (dose-finding study), abstract n. 8010, con un’atro farmaco, il CO-1686 o Rociletinib, è stato presentato da Lecia Sequist del Massachussetts General Hospital di Boston, MA, US.  In questo studio il trattamento con CO-1686, in pazienti con NSCLC e mutazione T790M, determinava una risposta obiettiva del 58%, e stime di sopravvivenza libera da progressione di malattia superiori all’anno.

Nel terzo studio, Don-Wan Kim e i suoi collaboratori dell’Università di Seoul (Corea del Sud) hanno valutato l’efficacia terapeutica del nuovo composto HM61713, in 82 pazienti con NSCLC avanzato e mutazione EGFR (abstract n. 8011).  Nel loro studio, il 66% dei pazienti con mutazione T790M avevano una qualche riduzione volumetrica delle lesoni “target”.

In conclusione, questi tre studi di fase I confermano l’importanza della determinazione della mutazione T790M al momento della progressione di malattia dopo un primo trattamento con TKIs di prima generazione nei tumori EGFR-positivi.  Inoltre, poichè i TKIs di terza generazione attaccano specificamente l’EGFR mutato e non il recettore normale, c’è da attendersi (e i suddetti studi lo hanno confermato) un marcatamente ridotto livello di effetti collaterali indesiderati.

Tutt’oggi, nei pazienti che vanno in progressione dopo trattamento con TKIs di prima genarazione, il trattamento standard rimane la chemioterapia, che è difficilmente accettata da persone che fino a quel momento hanno visto ben controllata la loro malattia, al prezzo di una relativamente modesta tossicità.  In futuro, ci auguriamo, i TKI di terza generazione potranno diventare il trattamento standard, al posto della chemioterapia, anche in questa particolare situazione.

Gianfranco Buccheri

Il direttore Medico di ALCASE

Il Dr. Buccheri e la skyline di Hong Kong (2010 GLCC meeting)


13 Responses to “Inibitori-EGFR di terza generazione”

  1. andrea f. scrive:

    Interessantissimo articolo grazie dottor Buccheri,
    mia mamma è in terapia con Gefitinib-Iressa per adenocarcinoma 4 stadio con buona risposta terapeutica sotto il profilo del suo performance status (non ha ancora fatto una tac di controllo); penso/spero/ho la sensazione che Iressa potrà avere efficacia ancora per un buon lasso di tempo [1,5-2 anni...] ma io comincio già a guardare oltre pur cercando di valorizzare il buono stato attuale di mia mamma. E’ possibile secondo lei avere accesso a questi farmaci in breve tempo? Se si come? Se no, quale è invece l’iter di approvazione di questi farmaci?
    grazie mille

    andrea f.

  2. La ringrazio, sig. Andrea, per le sue parole di apprezzamento.

    Comincio col dirle che, oltre questi farmaci, ci sono gli inibitori di 2° generazione, anch’essi con legame irreversibile, i quali sono già potenzialmente utilizzabili o lo saranno in futuro prossimo (un esempio: il Dacomitinib: http://www.alcase.it/2012/12/dacomitinib/). Attualmente si tratta di farmaci sperimentali, disponibili solo all’interno di sperimentazioni cliniche approvate e, quindi, difficilmente o assai difficilmente utilizzabili nella pratica medica.

    Quando uno o più di questi farmaci saranno commercializzati in Italia?… E’ una previsione molto difficile, ma proviamoci lo stesso. Certamente ci vorrà ancora almeno un anno, tre anni mi pare un periodo troppo lungo (ammesso che le ultime sperimentazioni in corso ne confermino il valore). Tutto ciò che sta in mezzo è un tempo ragionevole.
    Probabilmente, sua mamma ce la farà ad usarli! :) PS. Ma non mettiamo limiti all’Iressa. Giusto?!.. ;)
    GB

  3. andrea f. scrive:

    Buongiorno, questo farmaco segnalatomi sul sito facebook di Alcase: ASP8273 fa sempre parte della Terza Generazione… sarebbe bello continuare su questa pagina gli approfondimenti su questi farmaci per avere una pagina unica (contro il rischio di dispersività) dove potersi aggiornare e dove seguire gli sviluppi… [ http://www.oncologynurseadvisor.com/treatment-resistant-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-responds-to-new-drug/article/387227/ ]
    forza ricercatori… siete sulla giusta via!!!

  4. Hai ragione, Andrea!… Dovremmo mettere un pò in ordine i nostri post. E lo faremo… Anche tu intanto dacci una mano: “posta” tutto quello che di interessante leggi su gli anti-EGFR di nuova generazione!…
    Ciao… e a risentirci!
    GB

  5. P. scrive:

    Grazie per questo interessante articolo dott. Bucheri!
    Vorrei chiederLe in proposito alcune cose.
    Le sintetizzo brevemente la situazione: mia madre è in terapia con Tarceva da poco più di un anno ed ora temiamo una progressione da resistenza acquisita.
    E’ risultata positiva al gene EGFR, precisamente ha presenza di mutazione nell’esone 21 (L858R).
    Recentemente è risultata positiva anche alla mutazione T790M.
    Se dal prossimo controllo risultasse una progressione di malattia ci hanno prospettato di sostituire il Tarceva con l’Afatinib.
    Ma in realtà l’ideale sarebbe entrare in uno studio di sperimentazione per i nuovi farmaci da resistenza al Tarceva (AZD 9291, Co 1686 o HM61713), ma mia madre non sembrerebbe avere i criteri adatti per entrare in uno di questi studi, quindi dovremmo attendere che i farmaci vengano messi sul mercato.

    Le mie domande sono le seguenti:
    1) Pensa che l’Afatinib possa dare qualche buon risultato anche se si è acquisita resistenza al Tarceva e si hanno contemporaneamente positive le mutazioni: nell’esone 21 (L858R) e nell’esone 20 (T790M)?
    2) Attualmente a che fase sperimentale sono arrivati l’AZD-9291, il Co-1686 e il HM61713? Si può pensare che entro il 2015 arrivino sul mercato?
    3) Cosa ne pensa dell’immunoterapia (anti PDL1…)? Anch’essa è ancora sperimentale? Quando pensa verrà commercializzata?
    4) Quali altre alternative ci potrebbero essere (considerando che mia madre non può fare chemioterapia)?

    La ringrazio infinitamente per le risposte che vorrà darmi e La saluto con tanta ammirazione per ciò che quotidianamente fate per tutti noi!

  6. Caro amico, grazie per l’apprezzamento (che spero vorrai concretizzare con un sostegno all’attività di ALCASE: http://www.alcase.it/contatti/aiutaci/…. ;) ) e vengo subito a rispondere alla tue domande:

    1. L’Afatinib potrebbe anche funzionare e può essere ragionevolmente testato per 2 mesi, anche in rapporto alla sua disponibilità in commercio;

    2. Dei tre farmaci citati, probabilmente il più avanzato nel percorso di approvazione statunitense è il Co-1686 o Rociletinib che, nel mese in maggio 2014 ha ricevuto dalla Food and Drug Administration (FDA) la designazione di “terapia in corsia preferenziale”, appunto come farmaco indicato per pazienti con NSCLC mutato per il gene T790M, dopo progressione con altri inibitori EGFR (http://www.alcase.it/2014/11/rociletinib_antiegfr_3generazione/). Penso non meno di 1 anno alla disponibilità in Italia, al di fuori da protocolli di sperimentazione clinica.

    3. L’immunoterapia con Nivolumab è più vicina all’approvazione in Italia (è stata approvata già negli USA), ma solo con l’indicazione: carcinoma squamoso. Tuttavia dovrebbe essere efficace anche negli altri istotipi di tumore al polmone…

    4. Le più relaistiche sono quelle di cui abbiamo discusso..ed, in particolare, provarle prima TUTTE con gli anti EGFR!…

    Cordialmente,
    Gianfranco Buccheri

  7. P. scrive:

    Grazie Dottore per la rapida ed esauriente risposta!
    Ma se tutti gli anti EGFR non funzionassero, eventualmente si potrebbe accedere al Nivolumab acquistandolo dagli USA? Dovrei chiedere all’ospedale che ha in cura mia madre o potrei avere la libertà di acquistarlo autonomamente?
    Comunque ora puntiamo sugli anti EGFR.
    Per il sostegno all’attività di ALCASE potrà contare su di me!
    Un cordiale saluto,
    Paolo

  8. Una volta approvato negli USA, può essere acquistato liberamente costì, ma su prescrizione di un medico statunitense… Ma, di solito, nel giro di 4-6 mesi segue la approvazione dell’EMA Europea, valida anche per l’Italia. E ciò dovrebbe poter evitare la necessità di andare negli USA…

  9. paolo scrive:

    Buongiorno Dott.Buccheri,
    Seguito aggiornamenti su AZD9291 sotto questo articolo.
    Mia madre è in attesa dell’approvazione di uno dei farmaci da resistenza acquisita al Tarceva (vedere mio messaggio sopra), quindi sto cercando con grande ansia informazioni sui tempi di approvazione di almeno uno degli inibitori della TKI di ultima generazione.
    Ho trovato questo articolo:
    http://www.astrazeneca.it/astrazeneca-annuncia-i-dati-aggiornati-sulla-sopravvivenza-libera-da-progressione-per-il-farmaco-azd9291-in-via-di-sperimentazione-contro-il-cancro-al-polmone-non-a-piccole-cellule/
    In cui si dice che l’AZD9291 verrà commercializzato in America entro giugno 2015 (“…Siamo sulla buona strada per richiedere l’autorizzazione di AZD9291 negli Stati Uniti nel secondo trimestre di quest’anno…”)
    Cosa ne pensa? Crede sia realistico ed attendibile questo pronostico? Lei ha qualche novità in merito?
    Poi vorrei tanto sapere da qualcuno che è riuscito fortunatamente ad accedere ad uno dei tanti trial attualmente in corso su inibitori della TKI di terza generazione (AZD9291, co1686, HM61713 ecc.) le sue opinioni in merito alla reale funzionalità, ai tempi di azione, agli effetti collaterali ecc.
    Grazie.
    Cordiali saluti,
    Paolo

  10. Per gli Stati Uniti, penso che la previsione sarà rispettata. Per l’EMA (l’agenzia europea dei farmaci) ci vorranno 6-12 mesi in più, per l’Italia (che applica sempre con grande ritardo le direttive europee) dipende… Questa è la mia previsione. Non ho dati certi, in merito.
    Se utilizzi Facebook, Paolo, ti consiglio di seguire la nostra pagina https://www.facebook.com/pages/ALCASE-Italia-Per-la-Lotta-al-Cancro-del-Polmone/102644293117336 (perchè lì postiamo giorno per giorno tutte le novità che riguardano il cancro al polmone) e di seguire il gruppo: https://www.facebook.com/pages/ALCASE-Italia-Per-la-Lotta-al-Cancro-del-Polmone/102644293117336, dove ci sono tante persone che si pongono esattamente le tue stesse domande.
    Cordialmente,
    Gianfranco Buccheri

  11. paolo scrive:

    Grazie!
    Mi terrò aggiornato e vi aggiornerò.
    Non sono su Facebook, ma ora che so che voi ci siete creerò un account e mi unirò a voi.
    Un caro saluto,
    Paolo

  12. Emanuela scrive:

    Buonasera dr Buccheri,
    Mia madre, ca polmonare con mutazione egfr, è stata arruolata in uno studio con dacomitinib, dopo il 1 mese di regressione ne dono seguiti 2 di stabilità ed 1 di progressione. Hanno deciso di passare alla chemio, cosa che faremo il prox mese. Mi chiedo se realmente nn c’è nulla di ulteriore da provare x coloro che hanno sviluppato resistenze ( le ns aspettative erano di tempi superiori a quelli di iressa…)

  13. Salve Manuela!.. Non mi è chiaro se prima del Dacomitinib, tua mamma aveva già fatto Iressa o Tarceva… Ma cambia poco.

    Certamente, i farmaci discussi in questo articolo sono più efficaci contro le resistenze acquisite del Dacomitinib, specialmente in caso di muazione T790M. In particolare il Rociletinib (http://www.alcase.it/educational/premessa-farmaci-mirati/farmaci-mirati/rociletinib/ e http://www.alcase.it/2014/11/rociletinib_antiegfr_3generazione/), che si avvicina alla commercializzazione in USA ed in Europa.

    Forse, prima di passare alla chemio, un tentativo col Rociletinib andrebbe fatto. Il problema, non da poco, è che, allo stato, bisogna trovare una sperimentazione clinica che lo utilizzi…

    Cordialmente,
    GB

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