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I primi risultati del “NELSON screening trial”

Sono stati appena pubblicati sull’autorevole Lancet Oncology i risultati preliminari di uno studio olandese sullo screening del cancro al polmone, noto come “NELSON trial“.   Tali dati si riferiscono solo al riconoscimento -mediante tomografia computerizzata (TC) dei noduli neoplastici, mentre i dati di sopravvivenza non sono ancora maturi.  Per questi ultimi, l’unico riferimento oggi possibile rimane ancora il grande studio americano, NLST, che ha già chiaramente dimostrato un ampio e significativo beneficio di sopravvivenza nella popolazione sottoposta a screening.

Pensiamo che i risultati del NELSON trial siano di molto interesse, soprattutto in vista della campagna per lo screening gratuito che ALCASE sta portando avanti in questi giorni (http://www.alcase.it/2014/10/campagna-screening/), anche attraverso una pagina FaceBook interamente dedicata (https://www.facebook.com/pages/Fai-La-Tua-Mossa-Battilo-Sul-Tempo/342147165962024) e una petizione on-line (http://www.change.org/p/ministero-della-salute-screening-gratuito-per-il-cancro-al-polmone).  Conseguentemente, come nostra abitudine, pubblichiamo l’abstract originale con la nostra traduzione in italiano, cui faremo seguito con alcuni brevi commenti.


Detection of lung cancer through low-dose CT screening (NELSON): a prespecified analysis of screening test performance and interval cancers

Dr Nanda Horeweg MD a b Corresponding AuthorEmail Address, Ernst Th Scholten MD c d, Pim A de Jong PhD e, Carlijn M van der Aalst PhD a, Carla Weenink MDd, Prof Jan-Willem J Lammers PhD f, Kristiaan Nackaerts PhD g, Rozemarijn Vliegenthart PhD h i, Kevin ten Haaf MSc a, Uraujh A Yousaf-Khan MD a, Marjolein A Heuvelmans h i, Erik Thunnissen PhD j, Prof Matthijs Oudkerk PhD h i, Prof Willem Mali PhD e, ProfHarry J de Koning PhD a

Summary

Background

Low-dose CT screening is recommended for individuals at high risk of developing lung cancer. However, CT screening does not detect all lung cancers: some might be missed at screening, and others can develop in the interval between screens. The NELSON trial is a randomised trial to assess the effect of screening with increasing screening intervals on lung cancer mortality. In this prespecified analysis, we aimed to assess screening test performance, and the epidemiological, radiological, and clinical characteristics of interval cancers in NELSON trial participants assigned to the screening group.

Introduzione  Lo screening con TC è raccomandato per gli individui ad alto rischio di sviluppare un cancro del polmone. Tuttavia, lo screening con TC non è in grado di riconoscere tutti i tumori: alcuni possono non essere riconosciuti durante lo screening, mentre altri tumori possono svilupparsi negli intervalli fra le TC. Lo studio NELSON è uno studio randomizzato disegnato per riconoscere gli effetti sulla mortalità da cancro del polmone dello screening effettuato ad intervalli di tempo crescenti. In questa analisi programmata a trial non ancora concluso, noi abbiamo inteso valutare l’efficacia dello screening e le caratteristiche epidemiologiche, radiologiche e cliniche dei cancri ad insorgenza intervallare nei partecipanti al NELSON trial randomizzati al gruppo sottoposto a screening.

Methods

Eligible participants in the NELSON trial were those aged 50—75 years, who had smoked 15 or more cigarettes per day for more than 25 years or ten or more cigarettes for more than 30 years, and were still smoking or had quit less than 10 years ago. We included all participants assigned to the screening group who had attended at least one round of screening. Screening test results were based on volumetry using a two-step approach. Initially, screening test results were classified as negative, indeterminate, or positive based on nodule presence and volume. Subsequently, participants with an initial indeterminate result underwent follow-up screening to classify their final screening test result as negative or positive, based on nodule volume doubling time. We obtained information about all lung cancer diagnoses made during the first three rounds of screening, plus an additional 2 years of follow-up from the national cancer registry. We determined epidemiological, radiological, participant, and tumour characteristics by reassessing medical files, screening CTs, and clinical CTs. The NELSON trial is registered atwww.trialregister.nl, number ISRCTN63545820.

Metodi I pazienti elegibili per il Nelson trial avevano un’età compresa fra i 50 e i 75 anni, e avevano fumato 15 o più sigarette al giorno per più di 25 anni o 10 o più sigarette per più di 30 anni, e continuavano a fumare o avevano smesso da meno di 10 anni. In questa analisi, sono inclusi tutti i soggetti randomizzati al gruppo di screening che avevano fatto almeno una TC. Inizialmente i risultati della TC furono considerati negativi, indeterminati o positivi sulla base della presenza e del volume del nodulo. Successivamente, i risultati inizialmente indeterminati, furono seguti con TC di followup per classificarli in positivi o negativi. Dal registro nazionale dei tumori, furono poi ottenute informazioni su tutte le diagnosi di cancro al polmone fatte durante i primi tre screening successivi e durante un tempo aggiuntivo di 2 anni. E furono anche determinate le caratteristiche epidemiologiche, radiologiche, e tumorali delle lesioni riscontrate. Lo studio Nelson è registato in Olanda col n. ISRCTN63545820

Findings

15 822 participants were enrolled in the NELSON trial, of whom 7915 were assigned to low-dose CT screening with increasing interval between screens, and 7907 to no screening. We included 7155 participants in our study, with median follow-up of 8·16 years (IQR 7·56—8·56). 187 (3%) of 7155 screened participants were diagnosed with 196 screen-detected lung cancers, and another 34 (<1%; 19 [56%] in the first year after screening, and 15 [44%] in the second year after screening) were diagnosed with 35 interval cancers. For the three screening rounds combined, with a 2-year follow-up, sensitivity was 84·6% (95% CI 79·6—89·2), specificity was 98·6% (95% CI 98·5—98·8), positive predictive value was 40·4% (95% CI 35·9—44·7), and negative predictive value was 99·8% (95% CI 99·8—99·9). Retrospective assessment of the last screening CT and clinical CT in 34 patients with interval cancer showed that interval cancers were not visible in 12 (35%) cases. In the remaining cases, cancers were visible when retrospectively assessed, but were not diagnosed because of radiological detection and interpretation errors (17 [50%]), misclassification by the protocol (two [6%]), participant non-compliance (two [6%]), and non-adherence to protocol (one [3%]). Compared with screen-detected cancers, interval cancers were diagnosed at more advanced stages (29 [83%] of 35 interval cancers vs 44 [22%] of 196 screen-detected cancers diagnosed in stage III or IV; p<0·0001), were more often small-cell carcinomas (seven [20%] vs eight [4%]; p=0·003) and less often adenocarcinomas (nine [26%] vs 102 [52%]; p=0·005).

Risultati  15.822 partecipanti furono arruolati al Nelson trial, 7915 dei quali furono assegnati allo screening con TC a basso dosaggio ad intervalli crescenti fra i successivi controlli e 7907 al gruppo di controllo (nessuno screening).  Nello studio qui riportato noi abbiamo analizzato 7155 partecipanti con un follow-up mediano 8,16 anni.  A 187 dei 7155 partecipanti (3%) furono diagnosticati medainte screening 196 tumori.  Ad altri 34 partecipanti (<1%) furono diagnosticati 35 tumori insorti fra uno screening e l’altro (in 19 casi nel primo anno dopo il primo screening e in 15 nel secondo anno.  Per le prime tre successive TC di screening con un periodo di followp di 2 anni, la sensibilità fu 84,6% (CI: 79,6-89,2), la specificità fu 98,6 (CI: 98,5-98,8), il valore predittivo positivo fu 40,4% (CI:35,9-44,7) e il valore predittivo negativo fu 99,8% (CI: 99,8-99,9). L’analisi retrospettica della TC di screening e della TC eseguita per ragioni cliniche negli intervalli fra gli scrrening dimostrò che i cancri intervallari non erano visibili in 12 casi (35%).  Negli altri casi, i tumori erano visibili, ma non furono diagnosticati -durante l’esame di screening- per errori di riconoscimento e/o interpretazione radiologica in 17 casi (50%), e per altri motivi meno frequenti.  Rispetto ai tumori dimostrati mediante TC di screening, quelli intervallari si presentavano in un stadio di malattia più avanzato (lo erano l’83% dei 35 tumori intervallari contro il 22% di quelli scoperti mediante screening), erano più spesso dei microcitomi (20% contro 4%) e meno frequentemente adenocarcinomi (26% contro 52%).

Interpretation

Lung cancer screening in the NELSON trial yielded high specificity and sensitivity, with only a small number of interval cancers. The results of this study could be used to improve screening algorithms, and reduce the number of missed cancers.

Conclusioni  Lo screening del cancro al polmone nel NELSON trial, ha dimostrato un’alta sensibilità e specificità della TC a basso dosaggio come metodo di screening, con un piccolo numero di cancri intervallari (sfuggiti alla prima TC).  Questi dati possono essere usati per migliorare gli algoritmi di screening, e ridurre il numero di casi sfugge allo screening.


COMMENTI:

  • Intanto va ribadito quanto da noi sottolineato all’inizio dell’articolo e dagli stessi autori: questo report scientifico non aggiunge nulla di nuovo alle nostre informazioni relative all’utilità clinica dello screening mediante TC.  Questa si basa, infatti, sul confronto di sopravvivenza fra la popolazione sottoposta a screening e quella di controllo e tale confronto non è ancora disponibile per i partecipanti al NELSON trial.  Detto questo, apprendiamo che c’è molto da fare per migliorare la affidabilità dello screening soprattutto sul versante della sensibilità della TC di screening.  Infatti:
  • Il potere predittivo positivo della TC  a basso dosaggio, ovvero la sua capacità di predire la presenza di cancro in caso di positività non è altissima: è solo 40%.  Il che vuol dire che un nodulo riscontrato alla TC è un cancro nel solo 40% dei casi e sono quindi necessari ulteriori test (anche invasivi) per chiarire definitivamente la diagnosi.  A questo proposito, gli stessi ricercatori olandesi, in un’altro lavoro pubblicato parallelamente sullo stesso numero della rivista scientifica Lancet Oncology (http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70389-4/fulltext), forniscono dei criteri operativi per gestire  la diagnostica dei noduli dimostrati mediante TC di screening.  Tali criteri si possono così riassumere: i noduli con diametro inferiore a 5 mm hanno basse probabilità di essere maligni e possono non essere presi in considerazione, quelli con diametro compreso fra 5 mm e 9,9 mm hanno una probabilità intermedia e vanno seguiti nel tempo, mentre quelli con diametro di 10 mm o maggiore vanno subito studiati con ulteriori accertamenti clinici.
  • Al contrario, il potere predittivo negativo della TC di screening è davvero molto altro, il che significa che a TC negativa il caso è chiuso, ovvero non c’è tumore (almeno per quel che riguarda quel particolare momento di screening in cui la TC è stata fatta).
  • E’ evidente che c’è molto spazio per miglioarre i risultati della TC di screening, magari aggiungendo altri test diagnostici, come già si sta facendo, anche in Italia, con lo studio COSMOS II, di cui abbiam già parlato diffusamente: http://www.alcase.it/2012/05/cosmos-ii/

Gianfranco Buccheri


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