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NECITUMUMAB: un nuovo farmaco per il cancro del polmone a cellule squamose

Un ampio studio di fase III, denominato SQUIRE, verrà presto presentato al 50° Meeting Annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO meeting, che avrà luogo a Chicago, IL, dal 30 maggio al 3 giugno prossimi.  Lo studio ha per oggetto un nuovo farmaco investigazionale, che ha dimostrato di incrementare la sopravvivenza complessiva, rispetto alla chemioterapia standard, dei pazienti affetti da carcinoma del polmone in stadio metastatico. In particolare di quelli a cellule squamose (una variante del cancro non a piccole cellule del polmone, o NSCLC).

Necitumumab (IMC-11F8), questo il nome del farmaco, è un anticorpo monoclonale interamente umano, che interagisce con il ligando del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR),  prevenendone l’attivazione.

Lo studio SQUIRE ha visto la partecipazione di 1.093 pazienti adulti, affetti da un carcinoma del polmone non a piccole cellule di tipo squamoso, in stadio IV, con un ECOG performance status compreso tra 0 e 2, non pretrattati (ovvero, non precedentemente sottoposti ad alcun trattamento). I partecipanti hanno assunto necitumumab in associazione con una chemioterapia standard a base di gemcitabina e cisplatino, oppure i soli chemioterapici tradizionali, per sei cicli di trattamento. La terapia è stata interrotta in caso di progressione, di eccessiva tossicità o per il ritiro del consenso.

Ma veniamo all’abstract originale dello studio che verrà presentato a Chicago (con traduzione in italiano), per poi, come al solito, commentarlo.


A randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC).

Uno studio randomizzato, multicentrico, con disegno non in cieco, di fase III di confronto dell’associazione di chemioterapia con Gemcitabina-Cisplatino (GC) + Necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) rispetto alla sola chemioterapia con GC nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma non a piccole cellule di tipo squamoso (sq-NSCLC)

Authors (Autori)Nick Thatcher, Fred R. Hirsch, Aleksandra Szczesna, Tudor-Eliade Ciuleanu, Wojciech Szafranski, Mircea Dediu, Rodryg Ramlau, Rinat Galiulin, Beatrix Bálint, Gyorgy Losonczy, Andrzej Kazarnowicz, Keunchil Park, Christian Schumann, Martin Reck, Luis Paz-Ares, Henrik Depenbrock, Shivani Nanda, Anamarija Kruljac-Letunic, Mark A. Socinski;

Affiliations (Sedi Universitario/ospedaliere della ricerca): The Christie Hospital NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom; University of Colorado Cancer Center, Denver, CO; Mazowieckie Centrum Leczenia Chorób Pluc, Otwock, Poland; Institute of Oncology, Cluj-Napoca, Romania; Department of Respiratory Medicine, Radom District Hospital, Radom, Poland; Institute of Oncology “Alexandru Trestioreanu”, Bucharest, Romania; Poznan University of Medical Sciences, Poznañ, Poland; Omsk Regional Oncology Center, Omsk, Russia; Csongrad County Hospital of Chest Diseases, Deszk, Hungary; Department of Pulmonology, Semmelweis University, Budapest, Hungary; Tuberculosis and Lung Disease Hospital, Olsztyn, Poland; Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea; University Hospital Ulm, Pneumology, Ulm, Germany; Department of Thoracic Oncology, Lung Clinic Grosshansdorf, Member of the German Center for Lung Research (DZL), Grosshansdorf, Germany; University Hospital Virgen del Rocío, Seville, Spain; Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg, Germany; ImClone Systems, Branchburg, NJ; Lung Cancer Section, Division of Hematology/Oncology UPMC, Pittsburgh, PA

Abstract (Riassunto)

Background: Necitumumab (N), a human IgG1 anti-EGFR monoclonal antibody, inhibits ligand-binding and receptor activation. EGFR is detectable in the vast majority of advanced sq-NSCLC tumors.

Introduzione: Il Necitumumab (N), un anticorpo monoclonale umano (IgG1) anti-EGFR, inibisce il legame ligando-recettore e previene l’attivazione di quest’ultimo.  Il recettore EGFR è dimostrabile in una vasta maggioranza di sq-NSCLC.

Methods: Pts with pathologically proven stage IV sq-NSCLC were randomized 1:1 to GC (G=1250 mg/m² iv, days 1 and 8; C=75 mg/m² iv, day 1) plus N (800 mg iv, days 1 and 8 ) (GC+N arm), or GC alone (GC arm) every 21 days for up to 6 cycles. GC+N pts with no progression continued on N alone until progressive disease or intolerable toxicity. The primary endpoint was overall survival (OS). Secondary endpoints included progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), and safety. EGFR protein expression level by immunohistochemistry (H-score) in tumor tissue was an exploratory analysis. Planned sample size was 1080 pts, with 90% power and a 2-sided alpha level of 0.05.

Metodi: Pazienti con diagnosi istologica di sq-NSCLC furono randomizzati con rapporto di 1:1 al braccio GC+N (G=1.250 m2/m2 ev nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni; C=75 mg/m2 ev al giorno 8; e N=800 mg ev, ai giorni 1 e 8 ) o al braccio GC (stesse dosi di GC, no N).  I cicli di 21 giorni furono ripetuti fino a 6 volte.  I pazienti assegnati al braccio GC+N continuarono il trattamento con N fino a progressione della loro malattia o tossicità non tollerabile.  L’obiettivo principale dello studio era la sopravvivenza globale (OS).  Obiettivi secondari erano la sopravvivenza libera da malattia (PFS), la percentuale di risposte obiettive (ORR) e la tollerabilità.  L’espressione della proteina EGFR, documentata mediante immunoistochimica (H-score), nel tessuto tumorale fu utilizzata come una variabile espicativa.  Il campione di studio che si era programmato di raggiungere era di 1080 pazienti, il che significa un potere statistico del 90% di rilevare come significativa al livello di p=0.05, per un test a due code.

Results: 1,093 pts were randomized (n=545, GC+N; n=548, GC). Baseline characteristics were balanced between GC+N and GC, respectively, including males (82.6% and 83.6%), ECOG PS 0/1 (91.0% and 91.2%), and PS 2 (9.0% and 8.6%). Exposure to chemotherapy was similar in both arms; median dose intensity (DI) for G and C was 86% and 95%, respectively, and DI for N was 94%. 51% of GC+N pts continued N alone for a median of 4 additional cycles. The addition of N to GC statistically significantly improved OS (HR=0.84, p=0.012) and PFS (HR=0.85,p=0.020); mOS was 11.5 vs 9.9 mo in GC and mPFS was 5.7 vs 5.5 mo in GC. ORR was 31% vs 29% in GC (p=0.400), and the disease control rate (DCR) was 82% vs 77% in GC (p=0.043). Post-progression anticancer therapy was similar (47% vs 45%). Several prespecified subgroup analyses of OS and PFS showed a consistent treatment effect, including pts with ECOG PS 2. Grade ≥3 adverse events with GC+N (measured by preferred MedDRA terms) that showed a 2% increase over GC were hypomagnesemia (8.7% vs 1.1%) and skin rash (3.7% vs 0.2%).

Risultati: 1093 pazienti furono randomizzati (545 al gruppo GC+N; 548 al gruppo GC). Le caratteristiche cliniche risultarono bilanciate fra i due gruppi, inclusa la percentuale di maschi (82,6% e 83,6%), lo stato di validità (ECOG= 0/1 91,0% e 91,2%). L’intesità della chemioterapia somministrata fu simile nei due gruppi, con intensità della dose di tutti i farmaci somministrati superiore al 85%. Il 51% dei pazienti nel braccio sperimentale (GC+N) continuarono N per una mediana di altri 4 cicli. L’aggiunta di N alla chemioterapia determinò un miglioramento statisticamente significativo della OS (HR o rischio relativo=0,84, p=0,012) and PFS (HR=0,85, p=0,020); la mediana di OS fu di 11,5 versus 9,9 mesi e quella di PFS di 5,7 e 5,5 mesi, rispettivamente. La ORR fu 31% e 29% (differenza non significativa: p=0,4), mentre la percentuale di controllo della malattia fu di 82% versus 77% (p=0,43). Tra gli effetti collaterali gravi (grado 3 o maggiore) che mostravano un incremento del 2% nel gruppo in terapia sperimentale (GC+N), vi fu l’ipomagnesemia (8,7% versus 1,1%) e le reazioni cutanee infiammatorie (3,7% versus 0,2%).

Conclusions: The addition of N to GC statistically significantly improved OS, PFS, and DCR. The safety profile of GC+N is acceptable. Clinical trial information: NCT00981058.

Conclusioni: L’aggiunta di N alla chemioterapia con GC ha migliorato in maniera statisticamente significativa OS, PFS e la percentuale di controllo di malattia. Il profilo della tollerabilità di GC+N è accettabile.


COMMENTI:

  • Innanzitutto, c’è da dire che questo grande studio clinico è il frutto di uno sforzo davvero immane.  Anche se non si tratta certamente dello studio “più grande di tutti i tempi”, come è stato definito da alcuni commentatori della stampa specializzata americana, oltre 1000 pazienti randomizzati sono davvero un numero eccezzionalmente alto.  Cosa vuol dire ciò?… Semplicemente, che i suoi risultati sono molto più certi degli altri studi che, ad esempio, hanno di solito un potere statistico (cioè una capacità di rilevare differenze reali come statisticamente significative) dell’80% contro il 90% dello studio SQUIRE.
  • Anche metodologicamente lo studio è ineccepibile, ad esempio per il fatto che sia stata considerata non soltanto la sopravvivenza libera da malattia, ma anche quella globale, un parametro che oggi viene sempre meno frequentemente considerato (anche per ragioni condivisibili), ma che comunque esprime certamente l’idea degli autori di essere il più rigorosi possibile nel disegno e nell’esecuzione dello studio.
  • Una prima critica, tuttavia, salta subito all’occhio.  Essa concerne le motivazioni dello studio (Background), e consiste nella palese inesattezza della frase “Il recettore EGFR è dimostrabile in una vasta maggioranza di sq-NSCLC.“ (al contrario, la mutazione EGFR è presente in una minoranza di NSCLC, e nel carcinoma a cellule squamose lo è ancora di meno: http://bmjopen.bmj.com/content/3/4/e002560.full?rss=1).  Ma, allora: “perchè un siffatto studio non è stato pensato per l’adenocarcinoma, che comunque ha una frequenza di mutazioni EGFR maggiore del carcinoma squamoso?..”.   In realtà, un analogo studio dedicato ai tumori non squamosi, chiamato INSPIRE, era stato lanciato in contemporanea allo studio SQUIRE (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00982111), ma fu chiuso nel 2011 per ragioni di tossicità grave (trombofilia): http://news.bms.com/press-release/rd-news/lilly-bristol-myers-squibb-stop-enrollment-one-two-phase-iii-lung-cancer-trial
  • Una seconda critica consegue, in parte al meno, allo stesso pregio dello studio, ovvero al suo rigore scientifico.  Lo studio infatti fu avviato nel 2009 e, dovendo reclutare oltre 1000 pazienti è andato avanti per anni, mentre si stabilizzavano le conoscenze sugli inibitori-EGFR. Oggi, infatti, non verrebbe in mente a nessun ricercatore di confrontare pazienti con NSCLC -di qualunque istotipo- trattati o meno con un inibitore EGFR , indipendentemente dal loro stato recettoriale.  Nel 2009, le idee non erano così chiare ed è comprensibile che qualcuno allora abbia deciso di non tenerne conto…
  • In conclusione, abbiamo una evidenza scientifica molto forte sul fatto che un nuovo inibitore EGFR, in questo caso l’anticorpo monoclonale Necitumumab, migliora i risultati della chemioterapia nel NSCLC di tipo squamoso.  Ma, all’atto pratico, non sappiamo come usare tale informazione!…  Avremo bisogno di nuovi studi, meglio disegnati, per capire quale sia la reale indicazione del Necitumumab nel contesto di tutti gli altri inibitori-EGFR.

Gianfranco Buccheri

Boves, 19-5-14

Il Dr. Gianfranco Buccheri, al congresso mondiale sul cancro del polmone (Sydney 2013), in un momento di pausa...


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