CERITINIB: un passo avanti rispetto al CRIZOTINIB.

Il CERITINIB (Zykadia ®), prima conosciuto come LDK378 o LDK-378, è un nuovo farmaco ad azione biologica mirata, che, probabilmente, arriverà presto alla commercializzazione in Italia (vai alla scheda del farmaco) . Negli USA, la FDA ha già approvato il farmaco, con procedura accellerata, il 29-4-14 (http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm395386.htm).

Il Ceritinib è un potente inibitore ALK (ovvero agisce su tumori, fra cui il cancro al polmone non a piccole cellule, che presentano variazioni dell’enzima chiansi del linfoma anaplastico, come la traslocazione EML4-ALK).  Si aggiunge al CRIZOTINIB (Xalkori ®), farmaco già in commercio in Italia con la stessa indicazione clinica (vai alla scheda del farmaco).

Va ricordato che la traslocazione EML4-ALK, necessaria -come dicevamo- perchè Ceritinib e Crizotinib siano attivi, è purtroppo abbastanza rara, essendo presente solo nel 2-7% dei tumori polmonari non-piccole cellule.  Essa è un pò più frequente in pazienti non fumatori o che non hanno fumato poco, e nei pazienti con adenocarcinoma. Il loro tumore, solitamente, non contiene mutazioni del gene per il recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR) o del gene K-Ras (che sono invece trattabili con altri farmaci biologici mirati).  In sostanza, si tratta di farmaci non per tutti, ma per pochi “privilegiati”.

Recentemente sono stati pubblicati sulla più autorevole rivista di medicina al mondo, il New England Journal of Medicine (NEJM), i risultati di uno studio di fase I sul Ceritinib nel cancro del polmone non a piccole cellule (o NSCLC, utilizzando la sigla universamente adottata) che riteniamo importante far conoscere.  Come al solito riporteremo il riassunto originale dello studio (con caratteri rossi), la sua traduzione letterale in italiano e i nostri commenti in fondo.


ORIGINAL ARTICLE

Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer

TITOLO: Il Ceritinib nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) con riarrangiamento ALK

AUTORI:

Alice T. Shaw, M.D., Ph.D., Dong-Wan Kim, M.D., Ph.D., Ranee Mehra, M.D., Daniel S.W. Tan, M.B., B.S., Enriqueta Felip, M.D., Ph.D., Laura Q.M. Chow, M.D., D. Ross Camidge, M.D., Ph.D., Johan Vansteenkiste, M.D., Ph.D., Sunil Sharma, M.D., Tommaso De Pas, M.D., Gregory J. Riely, M.D., Ph.D., Benjamin J. Solomon, M.B., B.S., Ph.D., Juergen Wolf, M.D., Ph.D., Michael Thomas, M.D., Martin Schuler, M.D., Geoffrey Liu, M.D., Armando Santoro, M.D., Yvonne Y. Lau, Ph.D., Meredith Goldwasser, Sc.D., Anthony L. Boral, M.D., Ph.D., and Jeffrey A. Engelman, M.D., Ph.D.
RIFERIMENTI:
N Engl J Med 2014; 370:1189-1197March 27, 2014  DOI: 10.1056/NEJMoa1311107

BACKGROUND

Non–small-cell lung cancer (NSCLC) harboring the anaplastic lymphoma kinase gene (ALK) rearrangement is sensitive to the ALK inhibitor crizotinib, but resistance invariably develops. Ceritinib (LDK378) is a new ALK inhibitor that has shown greater antitumor potency than crizotinib in preclinical studies.

INTRODUZIONE
Il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) che contiene il gene per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) è sensibile all’inibitore ALK Crizotinib, ma diventa invariabilmente a questo resistente. Il Ceritinib (LDK378) è un nuovo inibitore ALK con una maggiore efficacia del Crizotinib negli studi preclinici.

METHODS

In this phase 1 study, we administered oral ceritinib in doses of 50 to 750 mg once daily to patients with advanced cancers harboring genetic alterations in ALK. In an expansion phase of the study, patients received the maximum tolerated dose. Patients were assessed to determine the safety, pharmacokinetic properties, and antitumor activity of ceritinib. Tumor biopsies were performed before ceritinib treatment to identify resistance mutations in ALK in a group of patients with NSCLC who had had disease progression during treatment with crizotinib.

METODI
In questo studio di fase I, noi abbiamo somministrato il Ceritinib in dosi comprese fra 50 e 750 mg una volta al giorno in pazienti con cancri avanzati che avevano la mutazione genetica ALK. In una successiva fase dello studio, i pazienti ricevettero la dose massima tollerata del farmaco. I pazienti furono studiati per valutare la sensibilità, le proprietà farmacocinetiche, e l’attività antitumorale del Ceritinib. Biopsie del tumore furono ottenute prima del trattamento con Ceritinib per identificare la presenza di eventuali mutazioni da trattamento nei casi che erano diventati resistenti ad un precedente trattamento con Ceritinib.

RESULTS

A total of 59 patients were enrolled in the dose-escalation phase. The maximum tolerated dose of ceritinib was 750 mg once daily; dose-limiting toxic events included diarrhea, vomiting, dehydration, elevated aminotransferase levels, and hypophosphatemia. This phase was followed by an expansion phase, in which an additional 71 patients were treated, for a total of 130 patients overall. Among 114 patients with NSCLC who received at least 400 mg of ceritinib per day, the overall response rate was 58% (95% confidence interval [CI], 48 to 67). Among 80 patients who had received crizotinib previously, the response rate was 56% (95% CI, 45 to 67). Responses were observed in patients with various resistance mutations in ALK and in patients without detectable mutations. Among patients with NSCLC who received at least 400 mg of ceritinib per day, the median progression-free survival was 7.0 months (95% CI, 5.6 to 9.5).

RISULTATI
Un totale di 59 pazienti furono inseriti nelle prima fase dello studio a dosi crescenti. La dose massima tollerata fu di 750 mg. al giorno; i fenomeni tossici dose-limitanti furono: diarrea, vomito, disidratazione, elevati livelli delle trasaminasi epatiche, e ipofosforemia. Questa fase fu seguita da quella successiva, nel corso della quale furono trattati altri 71 pazienti, per un totale di 130 casi. Fra i 114 pazienti con NSCLC che ricevettero almeno la dose di 450 mg/die la percentuale di risposta obiettiva fu 58%, con intervallo di confidenza al 95% (95% CI) uguale a 48-67. Fra gli 80 pazienti che era già stati trattati con Crizotinib, la percentuale di risposta fu del 56% (95% CI=45-67). Le risposte furono osservate sia nei pazienti che presentavano mutazioni di resistenza all’ALK che in quelli che non le avevano. Fra i pazienti con NSCLC che avevano ricevuto almeno 400 mg/die di Ceritinib la mediana della sopravvivenza libera da malattia fu di 7 mesi (95%CI=5,6-9,5).

CONCLUSIONS

Ceritinib was highly active in patients with advanced, ALK-rearranged NSCLC, including those who had had disease progression during crizotinib treatment, regardless of the presence of resistance mutations in ALK. (Funded by Novartis Pharmaceuticals and others; ClinicalTrials.gov number,NCT01283516.)

CONCLUSIONI
Il Ceritinib si è dimostrato essere altamente efficace nei pazienti con NSCLC ALK-riarrangiato, incluso in quelli che avevano avuto una progressione di malattia dopo il trattamento con Crizotinib, indipendentemente dalla presenza di mutazioni caratteristiche della resistenza ALK.


COMMENTO

1. Normalmente, la percentuale di risposta obiettiva alla chemioterapia di prima linea è compresa fra il 45-55% dei casi trattati. Nei successivi trattamenti di seconda linea, questa scende al 15% e ancora meno nelle successive linee. Anche la risposta obiettiva ai farmaci ad azione biologica mirata non supera tali soglie (anche se con questi farmaci si nota, talora, una maggior sopravvivenza globale e libera da malattia).  Trattandosi, nello studio qui analizzato, di pazienti già pesantemente pre-trattati (ed alcuni anche con farmaci biologi), le percentuali di risposta riscontrate, che sfiorano il 60%, sono abbastanza sorprendenti.  Discretamente lunga, dato il contesto tumorale, è anche la durata della sopravvivenza libera da progressione di malattia.  Come sostengono gli autori, e anche noi ne siamo convinti, il loro studio dimostra una (relativamente) alta efficacia del Ceritinib nel trattamento del NSCLC ALK-riarrangiato.

2. Ciò che meno convince, invece, è la risonanza medico-scientifica che lo studio ha avuto e che a noi appare francamente eccessiva.  Intanto, le percentuali di RO, pur essendo alte, non sono certo sconvolgenti o “breakthrough” (come definite dalla FDA (Food and Drug Adminstration) americana, che anche sulla base di questi dati (http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm395386.htm) lo ha approvato per l’uso umano negli Stati Uniti d’America.  Inoltre, i risulati di uno studio di fase I (cioè di uno studio clinico preliminare, essendo la fase I la primissima fase di valutazione di un farmaco nell’uomo) possono essere in seguito contraddetti o fortemente ridimensionati da altri studi di fase I o II.  E normalmente si richiede uno studio di fase III che dimostri che il nuovo trattamento B è più efficace e/o meno tossico del trattamento A che costituisce lo standard terapeutico del momento, prima di immetterlo nel mercato…

3. Il NEJM deve la sua autorevolezza al fatto di accettare quasi sempre lavori conclusivi (grandi meta-analisi, grandi studi di fase III, ecc…) che provocano il cambio o il re-indirizzamento del “golden standard” terapeutico.  Lo studio in questione non può essere considerato -per quanto su detto- un lavoro conclusivo sul Ceritinib.  E’ forse vero il contrario, e cioè lo stesso NEJM, avendo accettato di pubblicare il lavoro, lo ha reso in qualche modo….conclusivo.

A questo punto rimane da chiedersi: Cui prodest tutto ciò?... Forse la multinazionale del farmaco Novartis Pharmaceuticals, che produce il Ceritinib sotto il nome commerciale di ZYKADIA®, ne sa qualcosa.

BOVES, 13/5/14

Gianfranco Buccheri

Il Dr. Gianfranco Buccheri, al congresso mondiale sul cancro del polmone (Sydney 2013), in un momento di pausa...


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