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Nuove e definitive prove a favore della chemioterapia preopreoperatoria

Da molti anni si è osservato che la chemioterapia preoperatoria (chiamata anche chemioterapia “neo-adiuvante”) facilita il successivo intervento chirurgico (riducendo la massa del tumore e rendendolo così più facilmente asportabile) e migliora le aspettative di guarigione.

Già nel lontano 1996, forti anche della nostra personale esperienza e di una approfondita revisione della letteratura scientifica sull’argomento, dicevamo: “…sebbene i trattamenti neo-adiuvanti abbiamo migliorato la resecabilità del tumore e possano migliorare globalmente le percentuli di guarigione, non vi sono ancora evidenze scientifiche definitive a sostegno di questa opinione…” (Lung Cancer. Jun 1996; 14(2-3):281-300).  Da allora, molti piccoli studi randomizzati e, successivamente, alcune meta-analisi di dati aggregati dalla letteratura hanno confermato quell’ipotesi. Pochi giorni fa, infine, è stata pubblicata su The Lancet una meta-analisi di dati individuali che, in maniera definitiva, conferma il beneficio della chemioterepia preoperatoria.

Trattandosi di un possibile punto fermo nella pratica medica, riteniamo che sia interessante soffermarci a considerare il reale valore dello studio in questione (che dovrebbe appunto stabilire un nuovo paradigma di trattamento, analizzando l’abstract dello studio (che riporteremo in originale e con la nostra traduzione in italiano) e successivamente commentandolo.


The Lancet, Early Online Publication, 25 February 2014
doi:10.1016/S0140-6736(13)62159-5Cite or Link Using DOI
This article can be found in the following collections: Oncology (Oncology-other)
Copyright © 2014 NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Open Access article distributed under the terms of CC BY Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

Preoperative chemotherapy for non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data

NSCLC Meta-analysis Collaborative Group†

Summary

Background
Individual participant data meta-analyses of postoperative chemotherapy have shown improved survival for patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC). We aimed to do a systematic review and individual participant data meta-analysis to establish the effect of preoperative chemotherapy for patients with resectable NSCLC.

Meta-analisi di dati individuali hanno dimostrato che la chemioterapia post-operatoria migliora la sopravvivenza dei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC).  Noi abbiamo inteso condurre una simile metanalisi (di dati individuali) per valutare gli effetti della chemioterapia pre-operatoria nei pazienti con NSCLC resecabile.

Methods
We systematically searched for trials that started after January, 1965. Updated individual participant data were centrally collected, checked, and analysed. Results from individual randomised controlled trials (both published and unpublished) were combined using a two-stage fixed-effect model. Our primary outcome, overall survival, was defined as the time from randomisation until death (any cause), with living patients censored on the date of last follow-up. Secondary outcomes were recurrence-free survival, time to locoregional and distant recurrence, cause-specific survival, complete and overall resection rates, and postoperative mortality. Prespecified analyses explored any variation in effect by trial and patient characteristics. All analyses were by intention to treat.

Abbiamo fatto una ricerca sistematica di tutte le sperimentazioni cliniche avviate successivamente al mese di gennaio 1965.  A partire da queste sperimentazioni, si è arrivati ai dati individuali di tutti i pazienti studiati, che sono stati raccolticentralmente, controllati, aggiornati, e analizzati. Per la combinazione dei risultati dei differenti studi è stato utilizzato un modello a due stadi, con effetto fisso. La sopravvivenza globale (il nostro parametro principale per la valutazione dell’efficacia) fu definita com il tempo intercorso dall’inserimento nello studio (esattamente, il giorno della randomizzazione) alla morte, provocata da qualunque causa.  Gli altri parametri considerati sono stati: la sopravvivenza libera da recidiva, il tempo alla recidiva loco-regionale o a distanza, la sopravvivenza specifica per causa di morte, e la mortalità post-operatoria.  Le analisi pre-programmate furono aggiustate per tener conto di ogni variazione dei risultati dovuta ai singoli studi e alle caratteristiche dei pazienti. Tutte le analisi erano basate sul principio dell’ “intenzione al trattamento”.

Findings
Analyses of 15 randomised controlled trials (2385 patients) showed a significant benefit of preoperative chemotherapy on survival (hazard ratio [HR] 0·87, 95% CI 0·78—0·96, p=0·007), a 13% reduction in the relative risk of death (no evidence of a difference between trials; p=0·18, I2=25%). This finding represents an absolute survival improvement of 5% at 5 years, from 40% to 45%. There was no clear evidence of a difference in the effect on survival by chemotherapy regimen or scheduling, number of drugs, platinum agent used, or whether postoperative radiotherapy was given. There was no clear evidence that particular types of patient defined by age, sex, performance status, histology, or clinical stage benefited more or less from preoperative chemotherapy. Recurrence-free survival (HR 0·85, 95% CI 0·76—0·94, p=0·002) and time to distant recurrence (0·69, 0·58—0·82, p<0·0001) results were both significantly in favour of preoperative chemotherapy although most patients included were stage IB—IIIA. Results for time to locoregional recurrence (0·88, 0·73—1·07, p=0·20), although in favour of preoperative chemotherapy, were not statistically significant.

Le analisi di 15 studi randomizzati e controllati (in tutto 2385 pazienti) mostrarono un beneficio statisticamente significativo della chemioterapia pre-operatoria (hazard ratio [HR] 0·87,  95% CI 0·78—0·96, p=0·007), una riduzione del 13%  del rischio relativo di morte senza significative variazioni fra i singoli studi.  Ciò rappresenta, per la chemioterapia pre-operatoria, un beneficio assoluto a 5 anni del 5%, passando la sopravvivenza globale dal 40% al 45%.  Tale beneficio non era apparentemente influenzato dal tipo di chemioterapia utilizzata e dalle sue modalità di somministrazione, dal numero di farmaci usati, se fra questi ultimi vi fosse stato o meno il cisplatino, e da un’eventuale radioterapia postoperatoria.  Allo stesso modo non c’era alcuna evidenza che alcuna caratteristica antropometrica e clinica individuasse sottogruppi in cui il beneficio era maggiore o minore.  Anche la sopravvivenza libera da recidiva di malattia e il tempo alla comparsa della prime metastasi a distanza furono migliorati dalla chemioterapia pre-operatoria, come lo fu il tempo alla prima recidiva locale anche se quest’ultimo parametro non raggiunse la significatività statistica.

Interpretation
Findings, which are based on 92% of all patients who were randomised, and mainly stage IB—IIIA, show preoperative chemotherapy significantly improves overall survival, time to distant recurrence, and recurrence-free survival in resectable NSCLC. The findings suggest this is a valid treatment option for most of these patients. Toxic effects could not be assessed.

Questi risultati, che son basati sull’analisi del 92% dei pazienti randomizzati nei diversi studi clinici, pazienti prevalentemente in stadio IB-IIIA, dimostrano che la chemioterapia preoperatoria migliora la sopravvivenza globale,  il tempo alla recidiva a distanza, e il periodo libero da malattia nel NSCLC.  Questi risultati suggeriscono che la chemioterapia preoperatoria è una valida opzione terapeutica per la maggior parte di questi pazienti.  Gli effetti collaterali della stessa, tuttavia, non è stato possibile analizzare.

Funding
Medical Research Council UK.


COMMENTO:

  1. Lo studio del NSCLC Meta-analysis Collaborative Group è basato su una rigorosa meta-analisi di quasi tutti i casi studiati nei precedenti studi clinici randomizzati di fase III (oltre 2.000 casi, oltre il 92% dei pazienti randomizzati) e fornisce un evidenza robusta perchè si possa raccomandare, nella pratica clinica, l’uso della chemioterapia preoperatoria nei pazienti con NSCLC in stadio IB-IIIA.  Siamo certi che nei prossimi 2/3 anni tutte le società scientifiche di medicina oncologica e respiratoria prenderanno atto di questi dati e modificheranno le loro linee guida in tal senso.
  2. Rimangono fuori dalla suddetta raccomandazione, i pazienti con NSCLC in stadio IIIB per i quali al momento la raccomandazione continua ad essere: chemioterapia + radioterapia.  Saranno necessari in futuro nuovi studi che confrontino chemioterapia preoperatoria (con e senza radioterapia concomitante) con lo standard attuale su accennato.
  3. Nel recente passato, gli stessi benefici sono stati dimostrati e lo stesso grado di evidenza scientifica (robusta) è stato ottenuto anche per la chemioterapia postoperatoria nel NSCLC stadio IB-IIIA.  Alcune piccole sperimentazioni di confronto fra le due strategie (chemioterapia prima dell’intervento vs. chemio post-intervento) non hanno rilevato importanti differenze.  Saranno, dunque, necessari ulteriori studi clinici controllati anche in questo campo, perchè si possa stabilire quale dei due approcci privilegiare, globalmente e nei diversi sottogruppi con caratteristiche cliniche differenti.
  4. Il ruolo peri-operatorio delle moderne terapie a bersaglio molecolare (Iressa, Tarceva, Xalkori, ecc…) nei pazienti con NSCLC mutato per i geni EGFR o ALK dovrà essere stabilito con studi specificamente disegnati.

In conclusione, non vi sono più dubbi che la chemioterapia (sia pre- post-operatoria) aumenti di un pò (5% circa) la probabilità di sopravvivenza dopo interveto chirurgico di asportazione di un cancro al polmone non a piccole cellule.  Tuttavia, rimangono alcune questioni aperte sul tappeto che troveranno risposta solo da nuovi studi specificamente disegnati.

Gianfranco Buccheri

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