Denosumab (Xgeva ®) per le metastasi schetriche…

Dallo scorso anno, anche in Italia il Denosumab è disponibile in una nuova formulazione da 60 mg studiata per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti adulti con metastasi ossee derivanti da tumori solidi. Il farmaco prende il nome di Xgeva ®, un marchio volutamente distinto da Prolia ®,  che contiene Denosumab 30 mg e che è indicato per la terapia dell’osteoporosi.

L’indicazione completa, pubblicata sulla GU del 13 Marzo 20113 (anno 154 n.61), è la seguente: “Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, radioterapia all’osso, compressione del midollo spinale o interventi chirurgici all’osso) negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi”. Il farmaco è stato classificato in classe H ed è soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti: oncologo, urologo, ginecologo e radioterapista.

Denosumab

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) che ha come target la proteina RANKL cui si lega con elevata affinità e specificità, prevenendo il verificarsi dell’interazione RANKL/RANK.  La diminuita disponibilità del complesso RANKL/RANKriduce così il numero e la funzione degli osteoclasti, con conseguente diminuzione del riassorbimento osseo e della distruzione ossea indotta dal cancro.

Oltre al dolore, i pazienti con metastasi ossee possono presentare fratture patologiche, compressione midollare, ipercalcemia, invasione con soppressione midollare e altri effetti sistemici. Questi eventi in letteratura sono definiti come Skeletal-Related Events (SRE). Tutte queste complicazioni sono prevenute dall’uso del Denosumab.

L’approvazione si basa sui dati di tre studi condotti su oltre 5.700 pazienti che hanno confrontato Denosumab con Acido Zoledronico (Zometa ®, considerato dai ricercatori lo standard al momento della pianificazione del loro lavoro), nella prevenzione di SRE in pazienti affetti da oltre 50 tipi di tumore. Due studi, condotti in pazienti con tumore alla mammella e alla prostata hanno evidenziato la superiorità di Denosumab nella prevenzione degli eventi scheletrici, il terzo, condotto in altri tipi di tumori solidi e nel mieloma multiplo ha evidenziato la non inferiorità del nuovo farmaco biologico.

Un’analisi dei dati aggregati dei tre studi “head-to-head” fra denosumab e acido zoledronico ha evidenziato un vantaggio di circa il 17% nel ritardare la comparsa del primo SRE (27,6 mesi vs 19,4 mesi, una differenza di 8,2 mesi) con una differenza statisticamente significativa (p<0,0001).

Biologia delle metastasi ossee

Le metastasi sono il risultato di una migrazione delle cellule neoplastiche, che partono dal tumore primitivo, raggiungono l’osso e qui proliferano.
Questo processo avviene relativamente di frequente nel caso del cancro del seno, della prostata, dei polmoni, della tiroide e dei reni, ma può verificarsi anche nel caso di altri tumori maligni. Prevalentemente le metastasi si localizzano nella colonna vertebrale, nel bacino e nelle coste.
In una prima fase, le cellule neoplastiche vengono liberate dal tumore primitivo ad uno stadio precoce, dopodiché vanno a localizzarsi in nicchie dei vasi sanguigni dove possono morire oppure possono rimanere in uno stadio “inattivo” per un certo periodo di tempo che può durare anche alcuni anni, per poi riattivarsi.
In un secondo stadio le cellule tumorali ormai riattivate cominciano ad aprirsi un passaggio attraverso la parete dei vasi e il tessuto adiacente.
In una fase successiva, la terza, le cellule neoplastiche iniziano ad espandersi in direzione dell’osso.
Nel quarto stadio dell’evoluzione delle metastasi ossee le cellule tumorali si stabilizzano sulla superficie ossea e stimolano la produzione di tessuto connettivo e di vasi sanguigni.

Complicanze scheletriche delle metastasi ossee (SRE, Skeletal-related events)

Gli eventi scheletrici e il dolore hanno dimostrato in diversi studi di peggiorare in maniera significativa la qualità di vita del paziente oncologico con metastasi ossee, riducendone l’autonomia funzionale e peggiorando lo stato psico-emozionale dello stesso. Inoltre sono ormai chiare le evidenze cliniche di una correlazione diretta tra eventi scheletrici e incremento della mortalità nel tumore della mammella, della prostata, del polmone e nel mieloma multiplo.

Dal punto di vista radiologico, le metastasi ossee possono essere osteolitiche (più frequenti) e osteoblastiche. Circa il 25% dei pazienti rimane asintomatico (la diagnosi viene posta per altri motivi, o durante la stadiazione del tumore primitivo) mentre nel 75% dei casi le metastasi ossee sono responsabili di una serie di complicanze, prima fra tutte il dolore.

Il dolore da metastasi può essere acuto o cronico ed è il sintomo più frequente nei pazienti con metastasi ossee e più comune per la consultazione del medico. La sua prevalenza è pari al 55% in pazienti ambulatoriali, e il 46% presenta dolore per inadeguata terapia analgesica. Il dolore da metastasi ossee rappresenta circa il 50% dei casi del dolore neoplastico.



La cosa molto interessante per i malati di cancro al polmone con metastasi ossee è che la terapia con Denosumab è stata legata a un prolungamento signficativo della sopravvivenza rispetto a quella ottenuta col tradizionale con Acido Zolendronico (AZ), come risulta dallo studio del Prof GV Scagliotti e associati il cui abstract qui riportiamo integralmente (con traduzione italiana dei passi più salienti):

J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-9.

Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study.
Scagliotti GV1, Hirsh V, Siena S, Henry DH, Woll PJ, Manegold C, Solal-Celigny P, Rodriguez G, Krzakowski M, Mehta ND, Lipton L, García-Sáenz JA, Pereira JR, Prabhash K, Ciuleanu TE, Kanarev V, Wang H, Balakumaran A, Jacobs I.

Abstract:

INTRODUCTION:
Denosumab, a fully human anti-RANKL monoclonal antibody, reduces the incidence of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumors. We present survival data for the subset of patients with lung cancer, participating in the phase 3 trial of denosumab versus zoledronic acid (ZA) in the treatment of bone metastases from solid tumors (except breast or prostate) or multiple myeloma.
Il Denosumab, un anticorpo monoclonale umano con attività contro la proteina RANKL, riduce gli eventi scheletrici avversi (SRE) nei pazienti con metastasi ossee da tumori solidi. In questo studio si presentano i dati di sopravvivenza di un sottogruppo di pazienti che participavano allo studio di fase III di confronto Denosumab – Acido Zolendronico.

METHODS:
Patients were randomized 1:1 to receive monthly subcutaneous denosumab 120 mg or intravenous ZA 4 mg. An exploratory analysis, using Kaplan-Meier estimates and proportional hazards models, was performed for overall survival among patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) and SCLC.
I pazienti studiati furono randomizzati con rapporto di 1:1 a ricevere 120 mg di Denosumab per via sottocutanea una volta al mese o AZ 4 mg e.v. tutti i giorni. L’analisi di sopravvivenza fu condotta mediante analisi di Kaplan-Meyer e il modello muitivariato di Cox.

RESULTS:
Denosumab was associated with improved median overall survival versus ZA in 811 patients with any lung cancer (8.9 versus 7.7 months; hazard ratio [HR] 0.80) and in 702 patients with NSCLC (9.5 versus 8.0 months; HR 0.78) (p = 0.01, each comparison). Further analysis of NSCLC by histological type showed a median survival of 8.6 months for denosumab versus 6.4 months for ZA in patients with squamous cell carcinoma (HR 0.68; p = 0.035). Incidence of overall adverse events was balanced between treatment groups; serious adverse events occurred in 66.0% of denosumab-treated patients and 72.9% of ZA-treated patients. Cumulative incidence of osteonecrosis of the jaw was similar between groups (0.7% denosumab versus 0.8% ZA). Hypocalcemia rates were 8.6% with denosumab and 3.8% with ZA.
L’uso del Denosumab fu associato a una mediana di sopravvivenza significativamente prolungata rispetto a quella di AZ, in tutti i pazienti con cancro al polmone (n. 811, 8.9 vs 7.7 mesi) e nei 702 con un cancro non a piccole cellule (n. 702, 9.5 vs. 8 mesi). L’incidenza di effetti collaterali ed indesiderati non era, invece, significativamente diversa fra i due gruppi.

CONCLUSION:
In this exploratory analysis, denosumab was associated with improved overall survival compared with ZA, in patients with metastatic lung cancer.
In questa analisi esplorativa condotta in pazienti con cancro al polmone metastatico, il Denosumab è risultato associato a una più lunga sopravvivenza quando confrontato al trattamento standard con AZ.

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