Il test microRNA nello screening: non è ancora una “rivoluzione”…

Ricerca Google del 17-1-14 su "cancro polmone"

Risultati della ricerca Google del 17-1-14 sulle news riguardanti il cancro al polmone

Spinti dal formidabile interesse della stampa nazionale (ma non di quella estera) per un studio coordinato dall’Istituto dei Tumori di Milano (ITM), ci occupiamo oggi di un test di laboratorio che dovrebbe migliorare lo screening del cancro al polmone.  In particolare, ci occupiamo del test per la determinazione del livello ematico di micro-RNA, in soggetti a rischio, studiati con TAC a basso dosaggio nell’ambito di un progetto di screening del cancro al polmone.

Prima di entrare nel vivo della questione, tuttavia, vorremmo fare due considerazioni preliminari.

Una prima considerazione riguarda il linguaggio trionfalistico (sostanzialmente scorretto) di molti giornalisti italiani.   Frasi come “Tumori: un test del sangue svela il cancro al polmone due anni prima“, “..con un esame del sangue lo scopriremo…“, “Basta un prelievo di sangue per scovare il cancro al polmone“, “Tumore al polmone: rivoluzione nella diagnosi.  Basta un esame del…” ecc… sono palesemente esagerate (non vi è nessuna “rivoluzione”, purtroppo, nella cura del cancro al polmone), oppure inesatte (il test non rivela il cancro prima della TAC, ma può rivelarlo in alcuni -pochi- casi).  Secondo noi, un siffatto linguaggio ad effetto finisce per ingannare il pubblico, creando false aspettative in persone particolarmente sensibili, perchè malate.   E, in ultima istanza, finisce per far perdere credibilità alla medicina stessa, a tutto vantaggio di ogni sorta di medicina “alternativa”…  Per questa ragione, invitiamo sempre i nostri lettori a mantenere un atteggiamento di sano scetticismo rispetto a ciò che essi leggono o ascoltano nei media.

Vi è poi un’ulteriore considerazione da fare a riguardo dei media, e cioè  il criterio con cui viene scelta la notizia.  Capita a volte che scoperte importanti siano ignorate, parzialmente o totalmente, mentre altre siano enfatizzate (come la notizia in questione).   Come mai?…  Se non è l’importanza che determina la scelta, cos’altro potrebbe essere?… Vediamo un pò.  Dietro questa scoperta c’è l’AIRC (Associazione Italiana Ricerca contro il Cancro).  Come tutti sanno, l’AIRC riceve milioni di Euro in donazioni da parte di tantissime persone che intendono così finanziare la ricerca italiana…  A sua volta l’AIRC deve dimostrare che si tratta di donazioni ben spese.  A questo punto, sorge spontanea una domanda: “Non è che i dirigenti dell’AIRC possano avere molti amici fra i giornalisti che contano?…”.  Se così fosse, l’AIRC potrebbero essere stata tentata di “magnificare” presso i propri amici i risultati dello studio dell’ITM (da essa finanziato), ottenendo così pubblicità e, soprattutto, dimostrando che effettivamente ciò che essa riceve è ben dato…

Detto tutto ciò, la notizia merita, comunque, di essere presa in considerazione attenta.  Cosa che faremo nella parte successiva di questo articolo, cominciando con l’abstract (riassunto) in originale e con relativa traduzione.



Clinical Utility of a Plasma-Based miRNA Signature Classifier Within Computed Tomography Lung Cancer Screening: A Correlative MILD Trial Study

Utilità clinica del test plasmatico con miRNA nell’ambito di un programma di screening del cancro del polmone con TAC: uno studio MILD di correlazioni.

Gabriella Sozzi, Mattia Boeri, Marta Rossi, Carla Verri, Paola Suatoni, Francesca Bravi, Luca Roz, Davide Conte, Michela Grassi, Nicola Sverzellati, Alfonso Marchiano, Eva Negri, Carlo La Vecchia, and Ugo Pastorino

ABSTRACT (Riassunto)

Purpose (Scopo)

Recent screening trial results indicate that low-dose computed tomography (LDCT) reduces lung cancer mortality in high-risk patients. However, high false-positive rates, costs, and potential harms highlight the need for complementary biomarkers. The diagnostic performance of a noninvasive plasma microRNA signature classifier (MSC) was retrospectively evaluated in samples prospectively collected from smokers within the randomized Multicenter Italian Lung Detection (MILD) trial.

I risultati di recenti studi di screening indicano che la tomografia computerizzata a basso dosaggio (LDCT) riduce la mortalità dovuta a cancro del polmone in pazienti a basso rischio.  Tuttavia, le alte percentuali di casi falsamente positivi, i costi, e i potenziali effetti indesiderati rendono necessario l’uso complementare di bio-marcatori.  La capacità diagnostica del test plasmatico dei micro RNA (MSC) fu valutata retrospettivamente in campioni di sangue prelevati prospettivamente da fumatori, nell’ambito dello studio italiano randomizzato e multicentrico, noto col nome MILD.

Patients and Methods (Pazienti e Metodi)

Plasma samples from 939 participants, including 69 patients with lung cancer and 870 disease-free individuals (n = 652, LDCT arm; n =287, observation arm) were analyzed by using a quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction– based assay for MSC. Diagnostic performance of MSC was evaluated in a blinded validation study that used prespecified risk groups.

I campioni di plasma (Nota del Traduttore, NT: la componente liquida del sangue che si ottiene dopo centrifugazione) di 939 partecipanti, che includevano  69 azienti con cancro del polmone e 870 individui sani (652 nel braccio LDCT e 287 nel braccio osservazionale), furono analizzati per i MSC, mediante test quantitativo della reazione trascriptasi inversa-polimerasi.

Results (Risultati)

The diagnostic performance of MSC for lung cancer detection was 87% for sensitivity and 81% for specificity across both arms, and 88% and 80%, respectively, in the LDCT arm. For all patients, MSC had a negative predictive value of 99% and 99.86% for detection and death as a result of disease, respectively. LDCT had sensitivity of 79% and specificity of 81% with a false-positive rate of 19.4%. Diagnostic performance of MSC was confirmed by time dependency analysis. Combination of both MSC and LDCT resulted in a five-fold reduction of LDCT false-positive rate to 3.7%. MSC risk groups were significantly associated with survival (Chi-square= 49.53; P < .001).

La capacità diagnostica di MSC per il cancro del polmone fu 87% (sensibilità) e 81% (specificità) in entrambi i bracci e di 88% e 80%, rispettivamente, nel braccio sottoposto a LDCT.  Per tutti i pazienti. il test dei MSC aveva un valore predittivo negativo del 99% e 99.86%, per la presenza del tumore e per la morte da esso provocata rispettivamente.  La LDCT aveva una sensibilità del 79% una specificità dell’81% con una percentuale di falsi positivi dell’ordine del 19.4%.  La capacità diagnostica dei MSC fu confermata con analisi temporale.  La combinazione dei risultati di MSC e LDCT portò a una riduzione di 5 volte del numero di falsi positivi della LDCT (dal 19.4% al 3.7%).  Vi era una significativa correlazione fra livelli dei MSC e la sopravvivenza (Chi-quado=49.53; P < .001).

Conclusioni (Conclusioni)

This large validation study indicates that MSC has predictive, diagnostic, and prognostic value and could reduce the false-positive rate of LDCT, thus improving the efficacy of lung cancer screening.

Questo ampio studio di validazione indica che il test MSC ha un valore predittivo, diagnostico e prognostico e potrebbe ridurre la percentuale di falsi positivi della LDCT, migliorando l’efficacia dello screening del cancro al polmone.

J Clin Oncol 32. © 2014 by American Society of Clinical Oncology


COMMENTI E CONCLUSIONI

  • Lo studio MILD è stato uno dei tre (relativamente) piccoli studi europei a non dimostrare una riduzione della mortalità conseguente a cancro del polmone in pazienti a rischio, sottoposti a screening con TAC a basso dosaggio.  Ciò è avvenuto, probabilmente, per il basso potere statistico di quegli studi (se comparato, ad esempio, allo studio NSLT già discusso anche in queste pagine (http://www.alcase.it/2011/08/screening-opinione-di-prestigio/).  In sostanza, i circa 1000 test effettuati, non sono poi così tanti se confrontati a quelli dello studio NSLT (che aveva preso in esame oltre 50.000 individui).
  • Questa nuova analisi dei dati MILD cerca di recuperane l’interesse mediante i risultati di un’analisi del sangue: i microRNA. Per la verità, neanche questa è un’idea davvero nuova dal momento molti ricercatori in tutto il mondo, dando per acquisito il ruolo della TAC a basso dosaggio, stanno cercando di limitarne l’uso con l’introduzione di test alternativi, da eseguire in prima istanza.  Sono molte le vie fin qui seguite e noi ne abbiamo parlato abbastanza diffusamente. Per esempio, abbiamo dedicato due articoli all’analisi dei componenti chimici del respiro (attraverso il Lung Cancer Breath-Analyzer o  l’ olfatto di cani ammaestrati) e uno alla analisi del sangue per la ricerca di cellule tumorali circolanti.   Ma anche nell’ambito dello studio dei frammenti circolanti di DNA ed RNA, già nell’ormai lontano 2005, venivano raccolte indicazioni, dichiarate “promettenti”, da ben 22 studi clinici in cui un’incredibile varietà di componenti nucleici era misurata e testata (vai al lavoro originale).  Cinque anni fa, un gruppo di ricercatori della Harvard Medical School pubblicava su “Nature”, la più autorevole rivista scientifica al mondo, i risultati di una ricerca di cellule neoplastiche circolanti nel sangue condotta mediante un test da loro sviluppato, chiamato “CTC-chip”, che fu in grado di  identificare più del 99% dei pazienti con cancro!…(vai allo studio).  Recenti esperienze italiane per il test dei microRNA hanno rivelato sensibilità comprese fra il 64% e il 92% (vai allo studio).  In sostanza, l’approccio non è nuovo e non lo è neanche per la determinazione dei microRNA.
  • E’ interessante la combinazione di due test per lo screening, ma ciò rende le cose più difficili.  Ad esempio nello studio COSMOS II si sta tentando di utilizzare il test dei microRNA come una sorta di filtro per la TAC (quindi sul versante della sensibilità), nello studio in quesione lo si propone come un metodo atto a ridurre lo stress ed il costo di TAC falsamente positive (quindi sul versante della specificità).  Gli stessi autori dell’ ITM, nella loro discussione, propongono varie possibilità di combinazione dei risultati dei due esami e ammettono che la questione ha bisogno di essere approfondita e confermata da altri ricercatori: “… reported findings should be assessed by correlative studies of other prospective randomized LDCT screening trials.”
  • In conclusione, lo studio dei microRNA circolanti è:
    • solo all’inizio del suo percorso, essendovi ancora molte questioni aperte sopratutto per quanto riguarda l’interpretazione dei risultati (fra qualche anno, ad esempio, conosceremo i risultati dello studio COSMOS II tutt’ora i corso);
    • rappresenta soltanto uno dei possibili test potenzialmente utili nello screening del cancro al polmone, anche se può esser posto nel gruppo dei test più promettenti;
    • allo stato delle conoscenze, va riservato a chiari e definiti programmi di ricerca, in quanto nella pratica clinica di tutti i giorni potrebbe creare più confusione che beneficio.

Gianfranco Buccheri



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