news

Come valutare l’efficacia dei trattamenti?… PFS o OS?…

Oggi parliamo di una recente meta-analisi pubblicata su un’autorevole rivista medica (BMJ), per una questione tecnica di grande rilievo.

Quella che sta diventando la prassi comune di questi ultimi anni nell’oncologia mondiale è l’usare, nella valutazione di efficacia dei trattamenti antitumorali, la sopravvivenza libera da progressione di malattia (in inglese Progressione-free Survival e in sigla PFS) come un surrogato della sopravvivenza globale (in inglese Overall survival, OS).

La sopravvivenza globale rimane, teoricamente, il parametro più importante per valutare la bontà di un nuovo trattamento, ma pian piano si sta assistendo alla comparsa di studi che sempre più frequentemente pongono al primo posto (il cosidetto “primary end-point“) la PFS.   Perchè?… Certamente lo scopo dei ricercatori è quello di facilitare se stessi, otteendo subito le risposte al quesito posto dallo studio clinico (in inglese “trial“). In effeti, l’evento progressione di malattia -con cui si valuta il PFS- avviene normalmente molto prima dell’evento morte, con cui si valuta invece l’OS.  Questa scorciatoia troverebbe però giustificazione solo nel caso vi fosse una buona correlazione fra PFS e OS…

Ma esiste tale correlazione?… Non vi sono studi in letteratura a questo riguardo e quello che commentiamo oggi conclude che tale correlazione è PIUTTOSTO MODESTA.

Ce ne è abbastanza per domandarsi se i metodi che sono alla base delle nostre valutazioni di efficacia dei farmaci non stiano perdendo il loro necessario rigore tecnico ed etico.

Ma veniamo all’abstract dello studio che tradurremo nei passi più importanti e commenteremo successivamente:

_______________________________________________________________________________________________

Prediction of survival benefits from progression-free survival benefits in advanced non-small-cell lung cancer: evidence from a meta-analysis of 2334 patients from 5 randomised trials

  1. Silvy Laporte (1,2),
  2. Pierre Squifflet (3),
  3. Noémie Baroux (4),
  4. Frank Fossella (5),
  5. Vassilis Georgoulias (6),
  6. Jean-Louis Pujol (7),
  7. Jean-Yves Douillard (8),
  8. Shinzohy Kudoh (9),
  9. Jean-Pierre Pignon (10),
  10. Emmanuel Quinaux (3),
  11. Marc Buyse (3,11)
Author Affiliations
1Université Jean Monnet, Saint-Etienne, France; 2INSERM, CIE3, Saint-Etienne, France; 3International Drug Development Institute (IDDI), Louvain-la-Neuve, Belgium; 4Institut Cancérologie de la Loire, Saint-Etienne, France; 5University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA; 6University General Hospital of Heraklion, Heraklion, Greece 7University Hospital of Montpellier, Montpellier, France; 8Institut de Cancérologie de l’Ouest Centre René Gauducheau, St Herblain, France; 9Osaka City General Hospital, Osaka, Japan; 10Meta-Analysis Unit, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; 11Interuniversity Institute for Biostatistics and statistical Bioinformatics (I-BioStat), Hasselt University, Diepenbeek, Belgium
Correspondence to: Dr Marc Buyse, ScD, International Drug Development Institute, 30 avenue Provinciale, 1340 Ottignies Louvain-la-Neuve, Belgium; marc.buyse@iddi.com
  • Received 12 November 2012
  • Revised 30 January 2013
  • Accepted 31 January 2013
  • Published 13 March 2013

Abstract

Objectives To investigate whether progression-free survival (PFS) can be considered a surrogate endpoint for overall survival (OS) in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Scopo dello studio: investigare se il PFS può essere considerato un surrogato del OS nel cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC).

Design Meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Meta-analisi di dati individuali da pazienti inseriti in trial randomizzati.

Setting Five randomised controlled trials comparing docetaxel-based chemotherapy with vinorelbine-based chemotherapy for the first-line treatment of NSCLC. Cinque trial randomizzati che confrontavano una chemioterapia a base di Docetaxel con un’altra a base di Navelbine.

Participants 2331 patients with advanced NSCLC. 2331 pazienti con NSCLC avanzato inclusi nella metanalisi.

Primary and secondary outcome measures Surrogacy of PFS for OS was assessed through the association between these endpoints and between the treatment effects on these endpoints. The surrogate threshold effect was the minimum treatment effect on PFS required to predict a non-zero treatment effect on OS. La capacità di surrogare l’OS da parte del PFS fu valutata ricercando l’associazione fra quei parametri e l’associazione fra le risposte agli stessi parametri.  Il livello minimo di PFS capace di predire un effetto non nullo sull’OS fu cosiderato il livello soglia di predizione di efficacia sull’OS.

Results The median follow-up of patients still alive was 23.4 months. Median OS was 10 months and median PFS was 5.5 months. The treatment effects on PFS and OS were correlated, whether using centres (R²=0.62, 95% CI 0.52 to 0.72) or prognostic strata (R²=0.72, 95% CI 0.60 to 0.84) as units of analysis. The surrogate threshold effect was a PFS hazard ratio (HR) of 0.49 using centres or 0.53 using prognostic strata. Il follow-up mediano dei pazienti ancora in vita fu di 23,4 mesi. La sopravvivenza globale mediana (OS) fu di 10 mesi, contro una PFS di 5,5 mesi.  Gli effetti del trattamento sui dei parametri, PFS e OS, fu significativamente correlato (R2 compreso fra 0.62 e 0.72, a seconda del tipo particolare di analisi).  Il livello soglia di predizione di efficacia sull’OS, da parte del PFS, fu equivalente a un rapporto di rischio (HR) compreso fra 0,49 e 0,53.

Conclusions These analyses provide only modest support for considering PFS as an acceptable surrogate for OS in patients with advanced NSCLC. Only treatments that have a major impact on PFS (risk reduction of at least 50%) would be expected to also have a significant effect on OS. Whether these results also apply to targeted therapies is an open question that requires independent evaluation.  Questo studio produce solo un modesto supporto all’idea di considerare il PFS un affidabile surrogato dell’OS nel NSCLC avanzato. Solo i trattamenti che hanno un importante impatto sul PFS (con riduzione del rishio di fallimento della cura di almeno il 50%) possono dare un significativo miglioramento della OS.  Se i risultati di questo studio possono applicarsi anche alle terapie biologiche mirate è una questione aperta, che necessita ulteriore valutazione.

Correlazione fra gli effetti del trattamento su sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS)

_______________________________________________________________________________________________

COMMENTO:

  • Lo studio in questione è particolarmente originale e risponde a una questione molto attuale, su cui tutti i ricercatori oncologi clinici, che quasi inavvertitamente stanno abbandonando il parametro sopravvivenza globale in favore del più comodo PFS, dovrebbero riflettere. Non ci risulta che siano mai stati portati a termine altri studi del genere, e per questo vi abbiamo dato ampio risalto.
  • La metodologia dello studio è corretta e le conclusioni appropiate. A proposito della metodologia, tuttavia, dobbiamo rilevare che il numero finale di pazienti valutato è, per una metanalisi, non particolarmente elevato (il che rende i dati meno sicuri..).
  • Un’altra, più importante limitazione dello studio risiede nel fatto che i pazienti considerati per la meta-analisi erano tutti in trattamento chemioterapico, il che rende difficile la generalizzazione dei risultati ad altri tipi di trattamento.  Ed impone una nota di prudenza nelle conclusioni degli autori per quanto riguarda l’applicazione delle loro conclusioni ai più attuali studi con farmaci biologici, mirati.
  • In ogni caso, noi non abbiamo mai approvato (e non approviamo ancora di più alla luce di questi dati) l’”andazzo” di sostituire con la PFR la sopravvivenza globale, unico vero parametro utile a per valutare l’efficacia dei trattamenti in medicina.

Gianfranco Buccheri


Lascia il tuo commento