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Abbiamo trovato questa review (fatta da medici per medici) sulla terapia personalizzata del cancro al polmone: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3377759/pdf/conc-19-s73.pdf.
Abbiamo deciso di tradurla e dimetterla a disposizione di tutte le persone interessate, perchè riteniamo che, oggi, i farmaci ad azione mirata siano l’unica vera novità nella terapia e la sola che, forse, potrà cambiare l’attuale scenario (fallimentare) della lotta al cancro del polmone.  E non c’è modo migliore di capire come stanno le cose, se non “origliare” nella sala delle decisioni!
Oggi ne pubblichiamo il capitolo che riguarda l’inibizione Mek.  Abbiamo già pubblicato il capitolo “Introduzione” e il capitolo Inibizione EGFR, in precedenti post.  Seguiranno altri 4 capitoli, che prenderanno in rassegna, ciascuno, un’altro specifico bersaglio terapeutico.
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INIBIZIONE Mek

La regolazione Raf/Ras/Mek è un fenomeno chiave nello sviluppo del cancro al polmone. L’attivazione del sistema Ras e il successivo coinvolgimento del sistema Raf porta a una cascata di eventi, incluso la fosforilazione (attivazione) di Mek1/Mek2.  L’insieme di questi sistemi determina la formazione di numerose molecole bersaglio, con nuovi farmaci mirati alcuni dei quali già in sperimentazione umana.

La proteina K-ras fa parte della famiglia Ras e la mutazione del gene che la codifica è presente nel 15-25% dei tumori polmonari non a piccole cellule, internazionalmente chiamati NSCLC.  L’importanza prognostica del K-ras è stata evidenziata in molti trials clinici e sembra predire l’insorgenza di resistenze al trattamento con inibitori EGFR.  Una metanalisi sulla capacità delle mutazioni K-ras di predire la mancata risposta agli inibitori EGFR dimostrò una bassa sensibilità predittiva (47%), rendendo evidente che altri meccanismi, oltre quello dovuto alla mutazione in questione,  possano avere un ruolo.   D’altra parte, nella stessa metanalisi, la mutazione K-ras sembrava possedere una alta specificità nel predire la resistenza agli anti EGFR.  In pratica, in presenza di mutazione di k-ras la risposta agli anti-EGFR è debole, ma in assenza di K-ras alterato la risposta non è necessariamente forte. Questi dati hanno portato alla stratificazione dei pazienti EGFR positivi in base allo stato K-ras.

Sebbene il K-ras sia un sistema difficile da colpire, l’interesse nella inibizione Mek sta crescendo.  Modificando la risposta agli anti-EGFR, il sistema Mek potrebbe diventare importante quando si tratta di superarne le resistenze.  Attualmente sono in corso numerosi studi clinici che valutano l’uso degli inibitori Mek da soli o in associazione a farmaci anti-EGFR.

Il GSK2118436 è un potente inibitore Mek di cui si è già dimostrata l’efficacia in modelli animali o in vitro per quanto riguarda il NSCLC o il melanoma. Uno studio di fase II sta confrontando l’efficacia del GSK2118436, in confronto con la terapia standard di seconda linea (il Taxotere), nei pazienti con NSCLC con mutazione K-ras e, a scopo esplorativo, in piccoli gruppi con mutazioni BRaf, NRas e Mek1.  I dati di questo studio saranno presto disponibili.  Uno  studio di fase I che valuta il GSK1120212, un’altro potente inibitore Mek, in associazione al chemioterapico Gemcitabina, è in fase di attuazione in Giappone.  Il Mek162 è un’altro inibitore Mek e un certo numero di studi di fase I sta attualmente valutando questa molecola in associazione ad altri farmaci mirati.


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