news

TIVANTINIB: capostipite di una nuova classe di farmaci ad azione mirata (anti MET)

Potenziale capostipite degli inibitori del recettore MET, il farmaco ha superato la fase II dimostrando come in associazione a Erlotinib migliori del 46% la sopravvivenza complessiva mediana. Attualmente è in corso la sperimentazione di fase III.

Il recettore MET è all’imbocco di un’importante via di trasmissione attraverso la quale le cellule ricevono l’ordine di crescere e dividersi e che dunque è normalmente presente nei tessuti sani.  Nelle cellule tumorali, MET viene attivato continuamente e in maniera inappropriata, svolgendo così un ruolo signficativo nello sviluppo e nella diffusione del cancro, nella migrazione e nella proliferazione delle cellule malate, nell’alterazione dell’apoptosi (morte cellulare programmata), nell’angiogenesi (capacità di sviluppare nuovi vasi sanguigni, che portino nutrienti al tumore), nella metastatizzazione. 

Il Tivantinib ha superato la fase II degli studi clinici dimostrando, in associazione all’Erlotinib, di migliorare del 46% la mediana della sopravvivenza globale rispetto al solo Erlotinib: la differenza è clinicamente rilevante, visto che si tratta di 10,1 mesi contro i 6,9 del singolo farmaco.  Ancora più importante, il Tivantinib ha incrementato addirittura del 91% la mediana di sopravvivenza libera da progressione di malattia (4,4 mesi contro 2,3 mesi).  Per questo,  il farmaco è attualmante in corso di valutazione in un grande studio di fase III, chiamato MARCHEE, per il quale sono stati già arruolati 988 pazienti.

Recentemente, è stata pubblicata una “review” della letteratura medica, a firma di tre ricercatori italiani, guidati dal Dr. Massimo Brogini del laboratorio di farmacologia molecolare dell’Istituo Mario Negri, che fa il punto su questa nuova classe di farmaci in grado di inibire gli effetti dell’amplificazione del gene MET, e sul Tivantinib, in particolare (l’altro inibitore MET è l’anticorpo monoclonale, Onartuzumab).

Il link all’articolo originale è: http://www.dovepress.com/evaluation-of-safety-and-efficacy-of-tivantinib-in-the-treatment-of-in-peer-reviewed-article-CMAR.

Riportiamo qui di seguito l’abstract e la sua traduzione in italiano. Seguiranno alcune brevi considerazioni conclusive.

_______________________________________________________________________
Cancer Manag Res. 2013;5:15-20. doi: 10.2147/CMAR.S29995. Epub 2013 Jan 17.

Evaluation of safety and efficacy of tivantinib in the treatment of inoperable or recurrent non-small-cell lung cancer.

Broggini M, Garassino MC, Damia G.

Source

Laboratory of Molecular Pharmacology, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milan, Italy.

Abstract

Tivantinib is a selective, oral, non-ATP-competitive, small molecule inhibitor of the c-Met receptor, tyrosine kinase, which is implicated at different levels of tumor cell migration, invasion, proliferation, and metastasis. Tivantinib has shown antitumor activity in various human tumor cell lines and in xenograft models of human cancers, including non-small-cell lung cancer. Few therapeutic options are available at present for advanced non-small-cell lung cancer, so there is a pressing need for new therapeutic strategies to improve response and survival. Amplification of Met has been reported in more than 20% of lung tumors that have acquired resistance to epidermal growth factor receptor inhibitors, implying that treatment of these tumors with a c-Met inhibitor should overcome resistance. Tivantinib has shown interesting and promising results in advanced non-small-cell lung cancer and appears to be well tolerated, either alone or in combination with other drugs. An interesting additional feature is the ability of the drug to delay development of new metastasis, in agreement with the proposed role of Met in this particular setting.

Riassunto

Poche opzioni terapeutiche sono attualmente disponibili per il cancro ai polmoni avanzato, non a piccole cellule (NSCLC), per cui vi è un urgente bisogno di nuove strategie terapeutiche volte a migliorare la risposta al trattamento e la sopravvivenza.  Tivantinib è una piccola molecola ad azione selettiva non-ATP-competitiva, somministrata per via orale, in grado di inibire la tirosinchinasi del recettore c-Met, che è coinvolta in vario modo nel controllo della migrazione delle cellule tumorali, dell’invasione neoplastica, nella proliferazione cellulare e nella formazione delle metastasi.  Il Tivantinib ha dimostrato di possedere attività antitumorale in varie linee di cellule tumorali umane e in modelli di xenotrapianto di tumori umani, anche nel NSCLC.  L’amplificazione del gene Met è stata riportata essere presente in più del 20% dei tumori polmonari che hanno acquisito resistenza agli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), il che implica che il trattamento di questi tumori con un inibitore di c-Met dovrebbe superare la resistenza.  In clinica, il Tivantinib ha confermato risultati interessanti e piuttosto promettenti e sembra essere ben tollerato, da solo o in combinazione con altri farmaci. Una caratteristica interessante del farmaco è la sua capacità di ritardare lo sviluppo di nuove metastasi, in accordo con il supposto ruolo del gene Met in questo particolare contesto.

______________________________________________________________________

Considerazioni conclusive

Nel NSCLC avanzato, il Tivantinib ha dato dei primi risultati che appaiono interessanti e assai promettenti. Anche i risultati incoraggianti ottenuti con l’anticorpo monoclonale (Onartuzumab), anch’esso Met-inibitore, indicano chiaramente che la strategia di colpire l’amplificazione Met potrebbe essere vincente.  Il Tivantinib è ben tollerato sia quando somministrato da solo, sia quando dato in combinazione con altri farmaci.  Questo è un ulteriore vantaggio per i pazienti con NSCLC.  Come già accennato, è in corso un importante sudio di fase III denominato MARCHEE (Clin Lung Cancer. 2012; 13(5): 391–395) che contribuirà a chiarire quali sottogruppi di pazienti (sulla base di istologia, o presenza di mutazioni in K-RAS o EGFR) potrà maggiormente beneficiare di questo farmaco. Il fatto che la determinazione dell’amplificazione del gene Met possa ulteriormente aiutare a definire i pazienti che di più rispondereranno al Tivantinib è un ulteriore vantaggio. I primi risultati ottenuti nel NSCLC avanzato e che paiono dimostrare che il tivantinib potrebbe ritardare l’insorgenza della malattia metastatica, sono anch’essi molto incoraggianti.

Gianfranco Buccheri


4 Responses to “TIVANTINIB: capostipite di una nuova classe di farmaci ad azione mirata (anti MET)”

  1. Federica scrive:

    Buonasera Dott. Buccheri,
    sono molto interessata a questo medicinale visto che sembra riesca a superare le resistenze a erlotinib (e, forse, a quelle successive dell’azd9291?).
    Ha qualche novità in proposito?
    Ho letto anche di un altro inibitore c-MET: il COMETRIQ (Carbozantinib XL184) attualmente approvato dall’FDA per il tumore midollare della tiroide, ma in sperimentazione anche per altri tumori tra cui anche NSCLC.
    Sembra che anch’esso possa essere assunto in concomitanza ad Erlotinib.
    Se Le è possibile potrebbe darci qualche delucidazione anche su questo farmaco, sul suo meccanismo d’azione e sui suoi effetti collaterali?
    Grazie di tutto.
    Un caro saluto,
    Federica

  2. Devo dirti, Federica, che, per la verità, negli ultimi 2 anni si è parlato poco o nulla di questo farmaco, presentato inizialmente con grandi promesse.
    Personalmente, non ho altro da aggiungere a quanto scritto in quest’articolo e nelle scheda dei farmaci mirati relativa: http://www.alcase.it/educational/premessa-farmaci-mirati/farmaci-mirati/tivantinib/.
    Penso che prima o poi, farò una ricerca per mettere a punto quanto si sa di nuovo… ma il tempo è tiranno!
    Un caro saluto anche a te,
    Gianfranco

  3. Federica scrive:

    Grazie Dott. Buccheri!
    Allora rimango in attesa di eventuali aggiornamenti sul Tivantinib e soprattutto dell’inserimento nel sito di Alcase anche delle specifiche del farmaco COMETRIQ (Carbozantinib XL184) già approvato dall’FDA…ovviamente tempo permettendo ;-) !
    Un caro saluto,
    Federica

  4. Per il COMETRIQ, per la verità, l’approvazione si limita al carcinoma midollare tiroideo (http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/fda-cabozantinib-s-malate), anche se è attivamente studiato in molti tipi di cancro incluso il NSCLC. E’ difficile che lo inseriremo nella nostra rubrica finchè non vi saranno nuovi risultati clinici positivi …
    Per il resto, ti invitiamo a seguirci su Facebook, dove pubblichiamo -quotidianamente- una breve nota su TUTTO quello che giunge alla nostra osservazione: https://www.facebook.com/alcase.italia e dove potrai rimanre più facilmente in contatto con noi: https://www.facebook.com/groups/367394593339995/
    Cordialmente,
    Gianfranco

Lascia il tuo commento