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TERAPIA PERSONALIZZATA per il cancro al polmone: introduzione

Abbiamo trovato questa review (fatta da medici per medici) sulla terapia personalizzata del cancro al polmone: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3377759/pdf/conc-19-s73.pdf.
Abbiamo deciso di tradurla e dimetterla a disposizione di tutte le persone interessate, perchè riteniamo che oggi i farmaci ad azione mirata siano l’unica vera novità nella terapia e la sola che, forse, potrà cambiare l’attuale scenario (fallimentare) della lotta al cancro del polmone.  E non c’è modo migliore di capire come stanno le cose, se non “origliare” nella sala delle decisioni!
Oggi ne pubblichiamo l’introduzione. Seguiranno altri 6 capitoli, che prenderanno in rassegna, ciascuno, uno specifico bersaglio terapeutico.
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La gravità del carcinoma (cancro) del polmone non a piccole cellule di (NSCLC) e la mancanza di un significativo miglioramento della sopravvivenza dei pazienti in stadio avanzato di malattia, dal 1990 a oggi,  rafforzano vieppiù l’idea che sia necessario un reale cambiamento delle strategie di trattamento. Con l’avvento delle metodologie molecolari e, ora, con le nuove tecniche di sequenziamento, si prevede che nel corso dei prossimi 5 anni, la maggior parte dei pazienti con NSCLC potrà essere classificato in base alle caratteristiche biologiche del tumore in relazione alla presenza di mutazioni attivanti, traslocazioni che determinano la formazione di proteine ​​di fusione, o amplificazioni di geni.  Ciascuna di queste alterazioni permetteranno un terapia “personalizzata” con farmaci mirati.
Non c’è dubbio che le terapie mirate nel NSCLC hanno aumentato la sopravvivenza di gruppi di pazienti selezionati. Oggi  Gefitinib e Erlotinib,  che inibiscono la tirosin-chinasi (TKI) del recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR), hanno ruoli ben definiti nel trattamento dei pazienti. Due studi fondamentali di fase III, chiamati IPASS e INTEREST, ha sottolineato il ruolo del Gefitinib. Nel primo studio (IPASS), in pazienti non trattati in precedenza con chemioterapia, il Gefitinib fu confrontato alla chemioterapia standard con Carboplatino e Paclitaxel. Nella popolazione non selezionata per lo status EGFR, lo studio non fu in grado di dimostrare alcun beneficio del Gefitinib, in termini di sopravvivenza globale, tempo alla progressione, o tasso di risposta obiettiva.  Tuttavia, nei pazienti affetti da tumori EGFR-mutati, la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) fu significativamente più lunga [hazard ratio (HR): 0,48, intervallo di confidenza 95% (CI): 0,36-0,64, p <0.001].   Nello studio INTEREST, il Gefitinib non fu inferiore al Docetaxel, chemioterapico standard per il trattamento di seconda e terza linea. Nessun beneficio statisticamente significativo fu osservato nei pazienti con amplificazione del gene EGFR.
Il primo studio di fase III, che pose direttamente a confronto l’Erlotinib con la chemioterapia standard di prima linea, fu condotto su pazienti cinesi con una mutazione attivante delll’EGFR, ed è noto come studio OPTIMAL.  Questo studio dimostrò una sopravvivenza libera da progressione di malattia di 13,1 mesi con Erlotinib e di soli 4,6 mesi con la chemioterapia a base di Gemcitabina e Carboplatino (HR: 0,16, IC 95%: da 0,1 a 0,26; p <0.001).  In un secondo studio chiamato EURTAC, il primo a coinvolgere una popolazione dell’Europa occidentale, pazienti con mutazione attivante l’EGFR furono randomizzati a ricevere una chemioterapia con Docetaxel e Gemcitabina o Erlotinib.  Questi ultimi ebbero un significativo vantaggio di sopravvivenza libera da progressione (9,7 mesi rispetto a 5,2 mesi, HR: 0,37, IC 95%: 0,25-0,54). Infine, un terzo studio di  fase III, chiamato SATURN, esaminò l’Erlotinib come terapia di mantenimento dopo una chemioterapia a base di platino. Questo studio dimostrò che la sopravvivenza libera da progressione era significativamente più lunga nei pazienti trattati con Erlotinib (12,3 settimane) rispetto ai pazienti trattati con placebo (11.1 settimane, ore: 0,69, IC 95%: 0,58-0,82, p <0,0001).
Allo stesso modo, il ruolo del riarrangiamento di EML4-ALK e degli inibitori mirati della tirosin-chinasi ALK, come farmaci attivi nei ​​pazienti con NSCLC, sono ben stabiliti. I riarrangiamenti del gene ALK sono considerati mutualmente esclusivi delle mutazioni EGFR e KRAS e si verificano in circa il 4% dei tumori polmonari. Le mutazioni ALK sono più comuni negli adenocarcinomi e nei non fumatori o nei fumatori leggeri.  Il Crizotinib, un inibitore orale atp-selettivo della tirosina chinasi ALK, ha ricevuto l’approvazione della “US Food and Drug Administration” nel 2011. La fase I della sperimentazione di questo farmaco nel NSCLC avanzato ALK-positivo rivelò un tasso di risposta del 57% (95% CI: 46% a 68%) e una probabilità di sopravvivenza libera da malattia a 6 mesi del 72% (95% CI: 61% a 83%).  Una revisione retrospettiva di 82 pazienti ALK-positivi (inclusi i pazienti che avevano ricevuto più linee di terapia) trattati con crizotinib rivelò un impressionante sopravvivenza ad 1 anno del 74% (95% CI: 63% a 82%) e una sopravvivenza a 2 anni di 54% (95% CI: 40% al 66%).
Nonostante il significativo miglioramento dei risultati terapeutici ottenuti in pazienti altamente selezionati, sin qui discusso, sono già evidenti le perdite di efficacia dovute allo sviluppo di resistenze.  La combinazione di più farmaci ad azione mirata potranno consentirci di superare tali resistenze.  Tuttavia, è probabile che tali strategie consentiranno soltanto di ritardare l’inevitabile.  Inoltre l’efficacia dei farmaci, cui si è già accennato, è limitata a piccoli sottogruppi di pazienti: nel complesso circa il 75% delle persone colpite da NSCLC non possono ancora giovarsi di una terapia personalizzata.
Gli articoli che seguiranno consentiranno di rivedere i principali bersagli molecolari e i farmaci che, agendo su quei bersagli, sembrano più promettenti.  Si spera che qualcuno di quei farmaci mantenga le promesse, ampliando in tal modo la platea dei beneficiari della terapia personalizzata.

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