L’American Society of Clinical Oncology è l’associazione dei medici oncologi americani e, senza dubbio, la più autorevole al mondo.  Il Journal of Clinical Oncology (JCO) ne è la rivista ufficiale.  E’ dunque interessante leggere questa premessa a un numero unico del giornale, dedicato alla terapia del cancro al polmone non a piccole cellule, appena pubblicato: http://jco.ascopubs.org/content/early/2013/02/08/JCO.2012.47.5772.full.pdf+html
Per facilitare il pubblico italiano, abbiamo deciso di tradurla e metterla a disposizione di tutti gli interessati.  Quella che segue ne è una traduzione fedele:
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“Non–Small-Cell Lung Cancer: Then and Now
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(Cancro del pomone non a piccole cellule: allora e adesso)

Joan H. Schiller, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX; David R. Gandara, University of California, Davis, Comprehensive Cancer Center, Sacramento, CA; Glenwood D. Goss, The Ottawa Hospital Cancer Centre; University of Ottawa; and NCIC Clinical Trials Group, Ottawa, Ontario, Canada; Everett E. Vokes, The University of Chicago Medical Center, Chicago, IL

Questa è solo la seconda serie speciale sul cancro del polmone del Journal of Clinical Oncology (JCO) fin dalla sua nascita 30 anni fa e, nel frattempo, il mondo del cancro del polmone è certamente cambiato. Nel 1983, il
maggior interesse era per il cancro del polmone in piccole cellule (SCLC), e si nutriva la speranza che
il SCLC sarebbe presto diventato una malattia altamente curabile.  Degli otto articoli sul cancro del polmone
pubblicati in quel primo anno, cinque erano sullo SCLC e tre erano dedicati al cancro non a piccole cellule del polmone (NSCLC).  Nel 2011, all’opposto, 40 articoli originali ed editoriali sono pubblicati sul NSCLC, e solo sette interessano lo SCLC.  Ciò dimostra che non si può sempre prevedere la direzione  e i risultati della ricerca clinica, o della ricerca biologica.

E ‘sempre interessante fare un passo indietro per apprezzare fino a che punto siamo andati avanti e per definire le aree che ancora necessitano di miglioramento.  Nel 1983,  il ruolo della chemioterapia nel cancro del polmone era la questione in gioco. Degli otto articoli che furono pubblicati nel 1983, cinque erano resoconti di studi clinici: due nel SCLC e tre nel NSCLC. I due studi sullo SCLC valutato il ruolo dei chemioterapici etoposide, vincristina, doxorubicina, ciclofosfamide più radioterapia del torace ad alte dosi (1), e della somministrazione degli stessi farmaci a basso dosaggio, ma con l’irradiazione del corpo intero (2). I tre studi sullo NSCLC studiavano la combinazione di cisplatino e vinblastina (3); ciclofosfamide, doxorubicina, etoposide con o senza cisplatino (4); metotrexate, ciclofosfamide, esametilmelamina e lomustina (5) per la malattia avanzata.  Inutile dire che nessuno di questi studi includeva terapie mirate, medicina personalizzata, o biomarcatori molecolari, sebbene l’impatto che ebbe il cisplatino sulla chemioterapia fu notevole e duraturo.  La terapia adiuvante, la chemioradioterapia combinata, e la terapia di seconda linea erano cose del futuro.

Quindi, abbiamo fatto progressi? Sì, e in molti aspetti, soprattutto nel NSCLC. Nell’ articolo su cisplatino/vinblastina la sopravvivenza mediana dei pazienti trattati era stata di soli 5,1 mesi (3). Nell’articolo su ciclofosfamide, doxorubicina, etoposide con o senza cisplatino, la sopravvivenza mediana era stata di 5,1 mesi (4). E nello sudio del gruppo CALGB sulla esametilmelamina, la sopravvivenza mediana è stata di 4,6 mesi (5).  Oggi, i risultati di sopravvivenza per il braccio di controllo di tre studi di fase III che coinvolgevano popolazioni di pazienti non selezionate son stati: 8,2 mesi (6); 11,2 mesi (7) e 12,7 mesi (8).

Il nostro scopo non è di fare confronti col passato, perchè, dopo tutto, non solo è cambiata la chemioterapia, ma anche il modo di far diagnosi e di far terapia di supporto. Lo scopo di questo speciale articolo è quello di dimostrare come le cose sono migliorate nel NSCLC.  Purtroppo, non si discuterà SCLC, non solo per problemi di spazio, ma anche a causa della mancanza di reale progresso in questo campo. La sopravvivenza mediana dei 21 pazienti con SCLC in malattia avanzata inseriti nello studio che utilizzava VOCA (etoposide, vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide) ed irradiazione al corpo intero, nel 1983, era di 9,1 mesi (2) e la sopravvivenza mediana era stata di 8,8 mesi nei pazienti con SCLC trattati con etoposide, vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide e alte dosi di radioterapia toracica (1).   Questi risultati non sono dissimili dai risultati di due recenti studii cooperativi, di fase III, basati su una chemioterapia con cisplatino e etoposide: 9,9 mesi (9) e 9,6 mesi (10).

Due dei più importanti recenti progressi nel NSCLC sono stati la revisione della classificazione di stadio, e la classificazione patologica dell’adenocarcinoma.  Si devono molto a Goldstraw (11) i cambiamenti introdotti nella settima edizione della classificazione TNM per il cancro del polmone, con il loro impatto sullaclinica e la ricerca.  Tali revisioni sono state infine proposte dall’Associazione Internazionale per lo Studio del Cancro del Polmone (IASLC) e adottate dalla International Union Against Cancer e dalla Joint Committee on Cancer, e si basano su un database internazionale composto da più di 100.000 casi di cancro al polmone di 19 paesi diversi. Questi cambiamenti, che tengono conto della effettiva dimensione del tumore, della presenza di ulteriori noduli tumorali in uno stesso lobo del polmone, nel polmone omolaterale o nel polmone controlaterale, ed infine della presenza di un versamento pleurico o pericardico classificati come malattia metastatica, dovrebbero consentire ai medici di valutare più accuratamente la prognosi.
L’articolo di Travis (12) sintetizza le modifiche che sono state adottate ufficialmente nel 2011, con la pubblicazione di una nuova classificazione dell’adenocarcinoma del polmone, con il patrocinio dell’Associazione Internazionale per lo Studio del Cancro del Polmone, l’American Thoracic Society e la European Respiratory Society (13). Queste modifiche integrano gli aspetti patologici dei tumori con la clinica, la presentazione radiologica, e le caratteristiche molecolari e hanno lo scopo di meglio identificare i pazienti che possono giovarsi di specifiche terapie.  Anche se rimane la necessità di affinare tale classificazione, grazie all’uso di ulteriori test immunoistologici, per i  tumori precedentemente diagnosticati come NSCLC non-meglio specificato.  La nuova classificazione considera anche che molti pazienti sono diagnosticati mediante piccole biopsie e / o semplice citologia, e comprende criteri standardizzati per il trattamento di questi campioni e una terminologia specifica.  Soprattutto, si riconosce la necessità dei test molecolari e di un approccio multidisciplinare nella diagnosi e trattamento di questi pazienti, compreso lo sviluppo di un strategia di gestione del campione bioptico mediante la quale quanto più tessuto è possibile possa essere risparmiato per il test molecolari.

Un articolo fondamentale nel campo del cancro polmonare è stata pubblicato nel New England Journal of Medicine, dove si descrivono i risultati del National Lung Screening Trial Cancer (NLST) (14). In quello studio, più di 50.000
anziani fumatori o ex-fumatori furono assegnati in maniera casuale a ricevere un screening del tumore al polmone con tomografia computerizzata elicoidale a bassa dose o con radiografia del torace, una volta all’anno, per tre anni.  La tomografia computerizzata rilevò un numero più che doppio di tumori in stadio precoce, produsse un aumento delle diagnosi in stadio precoce rispetto a quelle in fase avanzata, e ridusse la mortalità cancro-specifica del 20%. Nell’articolo incluso in questa serie speciale, Aberle et al. (15) discutono i rischi e i benefici dello screening, le sfide di attuazione di uno screening di massa, e le domande senza risposta che sono meritevoli di ricerca futura.

La chemioterapia citotossica è stata la spina dorsale del trattamento per i pazienti con NSCLC avanzato per decenni. Come già discusso, la chemioterapia standard a base di cisplatino in popolazioni di pazienti non selezionate aveva prodotto una sopravvivenza mediana di 8-10 mesi (16).  La chemioterapia di mantenimento prolunga chiaramente la sopravvivenza libera da progressione, i pro e i contro della terapia di mantenimento rispetto a una sua interruzione, l’importanza della sopravvivenza globale come punto di arrivo di ogni tipo di ricarca clinica sono discussi nella rassegna di Gerber e Schiller (17). In questo numero supplementare del JCO è presente anche una recensione da Brahmer (18) nel campo emergente della immunoterapia per il cancro del polmone, come pure una discussione sui nuovi approcci di chemioterapia e chemioradioterapia per la malattia localmente avanzata, a firma di Salama e Vokes (19).

Di tutti i grandi cambiamenti che si sono verificati nel settore cancro in generale, e in particolare nel cancro del polmone, forse il più importante è il trasferimento dei risultati del laboratorio al letto del malato.  Li et al. (20)
descrivono il campo emergente della genomica e della genetica e come in futuro queste scienze guideranno la nostra pratica medica, in cui si comincierà a personalizzare le terapie del singolo paziente non sulla base del sito anatomico di origine del tumore, ma sulla base delle sue caratteristiche molecolari.  Besse et al. (21) esaminano la possibilità di utilizzare alcuni sofisticati tests genetici come marcatori di capacità di riparazione del DNA nelle cellule tumorali.  Il loro ruolo come marcatori possibili di sensibilità chemioterapia e come fattori prognostici sono discussi.
Infine, nessuna storia sul NSCLC potrebbe essere completa senza una discussione dei biomarcatori molecolari che hanno rivoluzionato la terapia. La descrizione di mutazioni attivanti il recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR) e la sensibilità dei tumori che albergano tali mutazioni agli inibitori di EGFR come Gefitinib o Erlotinib sono ben noti. Molteplici studi hanno dimostrato che in pazienti con tumori EGFR-mutati hanno una più lunga sopravvivenza libera da progressione, dopo trattamento di prima linea con uno di questi farmaci mirati,
rispetto al trattamento con i normali farmaci citotossici (22-26). Tuttavia, alcune domande rimangono e sono affrontate in questo supplemento: il ruolo degli inibitori EGFR nei pazienti senza mutazioni EGFR, i pro e i contro dell’utilizzo di questi agenti come terapia di prima linea o in caso di ricaduta, e i meccanismi di resistenza acquisita nei pazienti trattati con questi farmaci (27-29). Altri potenziali obiettivi di una terapia farmacologica mirata vengono pure discussi: KRAS, c-MET, EML4-ALK, e altri (30,31).

Noi siamo ottimisti per il ritmo accelerato delle scoperte e l’innovazione nel campo della biologia del cancro del polmone e del suo trattamento, e ci auguriamo che questo numero supplementare del JCO serva a riassumere lo “stato  dell’arte” e ad evidenziare le opportunità per la ricerca futura. Data l’esplosione delle conoscenze sulla caratterizzazione molecolare del cancro del polmone e la traduzione di questi risultati in progressi terapeutici, siamo anche ottimisti sul fatto che non sarà necessario attendere altri 30 anni prima del prossimo numero speciale del JCO sul cancro del polmone.

REFERENCES

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2. Dillman RO, Seagren SL, Taetle R: Failure of low-dose, total-body irradiation to augment combi- nation chemotherapy in extensive-stage small cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol 1:242-246, 1983

3. Woodcock TM, Blumenreich MS, Richman SP, et al: Combination chemotherapy with cis- diamminedichloroplatinum and vinblastine in ad- vanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1:247-250, 1983

4. Fuks JZ, Aisner J, Van Echo DA, et al: Ran- domized study of cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide (VP16-213) with or without cisplati- num in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1:295-301, 1983

2 © 2013 by American Society of Clinical Oncology

5. Green M, Horton C, Spaulding M, et al: Four- drug combination chemotherapy (methotrexate, cy- clophosphamide, hexamethylmelamine, and CCNU) for non-small cell bronchogenic carcinoma: A Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 1:559- 565, 1983

6. Groen HJ, Sietsma H, Vincent A, et al: Randomized, placebo-controlled phase III study of docetaxel plus carboplatin with celecoxib and cyclooxygenase-2 expression as a biomarker for patients with advanced non-small-cell lung cancer: The NVALT-4 study. J Clin Oncol 29:4320-4326, 2011

7. Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al: Weekly nab-paclitaxel in combination with carbo- platin versus solvent-based paclitaxel plus carbopla- tin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: Final results of a phase III trial. J Clin Oncol 30:2055-2062, 2012

8. Lara PN Jr, Douillard JY, Nakagawa K, et al: Randomized phase III placebo-controlled trial of car- boplatin and paclitaxel with or without the vascular

disrupting agent vadimezan (ASA404) in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 29:2965- 2971, 2011

9. Niell HB, Herndon JE 2nd, Miller AA, et al: Randomized phase III intergroup trial of etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and granulo- cyte colony-stimulating factor in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B Trial 9732. J Clin Oncol 23:3752- 3759, 2005

10. Schiller JH, Adak S, Cella D, et al: Topotecan versus observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer: E7593—A phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 19:2114-2122, 2001

11. Goldstraw P: New staging system: How does it affect our practice? J Clin Oncol doi: 10.1200/ JCO.2012.42.7922

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13. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al: Interna- tional Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society interna- tional multidisciplinary classification of lung adenocarcino- ma. J Thorac Oncol 6:244-285, 2011

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16. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346:92-98, 2002

17. Gerber DE, Schiller JH: Maintenance chemo- therapy for advanced non–small-cell lung cancer: New life for an old idea. J Clin Oncol doi: 10.1200/ JCO.2012.43.7459

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19. Salama JK, Vokes EE: New radiotherapy and chemoradiotherapy approaches for non–small-cell

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