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Abbiamo trovato questa review (fatta da medici per medici) sulla terapia personalizzata del cancro al polmone: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3377759/pdf/conc-19-s73.pdf.
Abbiamo deciso di tradurla e dimetterla a disposizione di tutte le persone interessate, perchè riteniamo che, oggi, i farmaci ad azione mirata siano l’unica vera novità nella terapia e la sola che, forse, potrà cambiare l’attuale scenario (fallimentare) della lotta al cancro del polmone.  E non c’è modo migliore di capire come stanno le cose, se non “origliare” nella sala delle decisioni!
Oggi ne pubblichiamo il capitolo che riguarda l’inibizione EGFR. Abbiamo già pubblicato il capitolo “Introduzione“. Seguiranno altri 5 capitoli, che prenderanno in rassegna, ciascuno, un’altro specifico bersaglio terapeutico.
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INIBIZIONE EGFR

La disregolazione EGFR (“Epidermal Growth Factor Receptor”, ovvero del recettore di crescita epidermoidale) è associata a una prognosi peggiore nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC)(1).  Anche se molti pazienti con mutazione EGFR beneficeranno di una terapia con inibitori della tirosinchinasi (TKI), si sa oggi che una parte di quella popolazione non ne beneficierà.  I meccanismi già noti di resistenza ai farmaci ad azione TKI includono: una mutazione EGFR che riduce la capacità inibitoria del Gefitinib e dell’Erlotinib, e un’amplificazione MET con successiva attivazione delle reazioni a valle (2,3).  La scoperta della possibilità di sviluppo di resistenze agli EGFR-TKI ha portato allo sviluppo di inibitori-EGFR seconda generazione.

Il PF 0299804 (Dacomitinib) è attualmente oggetto di uno studio di fase III, che lo confronta col placebo, in pazienti in cui il trattamento standard è fallito.  Il PF 0299804 è un inibitore irreversibile orale della tirosinchinasi dei recettori EGFR/HER1, HER2, e HER4. I dati preclinici hanno dimostrato che il PF 0299804 è attivo in caso di mutazioni EGFR e T790M (2,4).  Due studi di fase II hanno messo in evidenza l’attività di questo farmaco, sia nella terapia di prima linea che nei pazienti refrattari al trattamento con TKI di prima generazione (Gefitinb o Erlotinib).  Nel primo dei due studi, il PF 0299804 è stato confrontato con l’Erlotinib.  Questo studio aveva arruolato pazienti con tumori esprimenti una serie di sottogruppi molecolari, tra cui il KRAS wild-type (non mutato).  In tutti i sottogruppi, il PF 0299804 dimostrò un vantaggio della sopravvivenza libera da progressione (PFS): 12,4 settimane vs. 8,3 settimane; HR: 0,704; p = 0,030 (5).  Nel secondo studio di fase II, il PF 0299804 dimostrò di essere in grado di ridurre il tumore nei pazienti con mutazioni attivanti EGFR, EGFR wild-type, e mutazioni nell’esone 20 (6).
L’Afatinib, un inibitore irreversibile della tirosin-chinasi del EGFR, HER2-, e HER4, ha dimostrato attività preclinica contro la mutazione T790M.  Lo studio LUX-Lung 1 di fase IIb/III (studio randomizzato, e in doppio-cieco) confrontò la migliore terapia di supporto, più Afatinib o placebo, in pazienti in cui la chemioterapia e un inibitore EGFR reversibile avevano fallito. Nessuna differenza nella sopravvivenza globale fu osservata; tuttavia, fu migliorata significativamente con Afatinib la sopravvivenza libera da malattia (PFR) (3,3 mesi vs 1,1 mesi con placebo, HR: 0,38, IC 95%: 0,306-0,475, p <0,001), così come i sintomi correlati al tumore e la qualità della vita (7). Un certo numero di studi di fase II sono attualmente in corso sull’Afatinib.  Lo studio NCT00525148 ha completato l’arruolamento di pazienti con mutazioni attivanti dell’EGFR e progressione di malattia dopo chemioterapia di prima linea.  Allo stesso modo, lo studio giapponese NCT00711594 ha completato il reclutamento di pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIB/IV, progredito dopo chemioterapia a base di cisplatino e Erlotinib o Gefitinib, e i risultati si attendono a breve.  Un studio di fase I, il NCT01169675, valuterà l’Afatinib in combinazione col chemioterapico Pemetrexed.  Lo studio LUX-Lung 3 ha finito il reclutamento di pazienti con tumori con mutazione EGFR, randomizzati a ricevere una chemioterapia standard di prima linea, a base di cisplatino e pemetrexed, o l’Afatinib.  I primi dati sono stati presentati all’ultimo meeting annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (vedi nostro report).

Le terapie mirate, date in combinazione, potrebbero avere un effetto sinergico.  Molti studi di fase I stanno attualmente esaminando la combinazione di Erlotinib con un altro farmaco ad azione anti-EGFR, quali il Cetuximab, il Pazopanib, il BKM120 (un inibitore di PI3K), l’OSI-906 (un inibitore di insulin-like growth factor 1 receptor), il Dovitinib (un inibitore del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti) e l’MM121 (anti-ErbB3).

Riferimenti bibliografici :

  1. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al. Effect of crizotinib overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011;12:1004–12.
  2. Hirsch FR, Varella–Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression
  3. and impact on prognosis. J Clin Oncol 2003;21:3798–807.
  4. Pao W, Miller VA, Politi KA, et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefintinib or erlotinib with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med 2005;2:e73.
  5. Sequist LV, Martins RG, Spigel D, et al. First line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol 2008;26:2442–9.
  6. Engelman JA, Zeinullahu K, Gale CM et al. PF00299804, an irreversible pan-ErbB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to gefitinib. Cancer Res 2007;67:11924–32.
  7. Ramalingam SS, Boyer M, Park K, et al. Randomized phase 2 study of PF299804, an irreversible human epidermal growth factor receptor (egfr) inhibitor, versus (v) erlotinib (e) in pa- tients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (nsclc) after chemotherapy (ct) failure: quantitative and qualitative benefits. Ann Oncol 2010;21(suppl 8):viii122.
  8. Mok TSK, Spigel DR, Park K, et al. Efficacy and safety of PF299804 as a first line treatment (tx) of patients (pts) with advanced (adv) nsclc selected for activating mutation (mu) of epidermal growth factor receptor (egfr) [abstract LBA18]. Ann Oncol 2010;21(suppl 8):viii8.

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