L’evoluzione della terapia del cancro ai polmoni, oggi…

Paul Bunn Jr, MD, ricercatore del Cancer Center della Università del Colorado ed ex-presidente di prestigiose organizzazioni medico-scientifiche internazionali, fra cui l’ASCO (AmericanSociety of Clinical Oncology) e la IASLC (International Association for Lung Cancer Study), ha recentemente pubblicato una recensione sullo stato attuale della cura del cancro ai polmoni, che può essere considerata l’espressione più completa ed attuale della visione degli scienziati americani sull’argomento.  La recesione è stata pubblicata  sul numero di dicembre della rivista Archives of Pathology and Laboratory Medicine ed è possibile leggerla per intero: http://www.archivesofpathology.org/doi/full/10.5858/arpa.2012-0295-SA?prevSearch=Paul+Bunn+2012&searchHistoryKey=

La recensione descrive il passaggio dal tempo in cui si pensava di bombardare il cancro con radioterapia e chemioterapia, alla fase attuale in cui si cerca di determinare le specifiche mutazioni genetiche che causano la molte varietà di tumore al polmone. La prima mutazione oncogenica ad essere sfruttata terapeuticamente è stata quella del recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR), descritto nel 2004 e preso di mira dai farmaci ErlotinibGefitinib. Poi, nel 2007, è stata descritta la proteina di fusione ALK/EML4 che è ora inibita dal Crizotinib, farmaco che ha guadagnato l’approvazione accelerata della FDA, nel 2011.   Oggi sono in corso di sviluppo numerosi altri farmaci mirati che attaccano diverse mutazioni oncogenetiche, fra cui le mutazioni di KRAS, HER2/neu, BRAF, NRAF, e ROS.

Quella che segue è una breve intervista all’autore della recensione in questione che riassume e sottolinea i principali punti trattati.

“Siamo in una nuova fase della nostra comprensione di cosa sia realmente il cancro al polmone.  Oggi, ci rendiamo conto che questo tumore è una serie di malattie simili fra loro, ma non identiche, ciascuna delle quali ha potenzialmente la sua propria causa e la sua propria cura”, dice Bunn. ”I vecchi criteri isto-patologici utilizzati in passato per classificare il cancro del polmone nei suoi quattro tipi principali in base al suo aspetto,” dice ancora Bunn, “non sono più adeguati, perchè il cancro è molto più eterogeneo se si considerano le sue caratteristiche molecolari. Alcune delle mutazioni genetiche più importanti potrebbero essere presenti solo in 1 o 2 per cento della popolazione con cancro ai polmoni, ma le mutazioni sono molte di più e possono combinarsi in un modo infinito di modi, per cui si può arrivare a centinaia di tipi di malattia, ognuna con le sue proprie caratteristiche di risposta ai farmaci mirati e alle loro combinazioni. ” “Le tecniche di sequenziamento dell’intero esoma (che consentono di definire tutte le parti del genoma che codificano proteine) hanno dimostrato che vi sono in media 300 mutazioni in un solo cancro al polmone”, dice Bunn. “Si può avere una mutazione EGFR del cancro, ma poi le altre 299 mutazioni possono aiutare a definire chi risponderà bene all’inibitore EGFR.” Bunn sottolinea che, nella varietà di cancro al polmone in cui le mutazioni principali possono essere abbinate a una terapia mirata, la risposte dei pazienti si aggirano intorno al 70-80 per cento rispetto al 20-30 per cento delle chemioterapie tradizionali, e con effetti collaterali molto ridotti.  Ma l’idea di poter riconoscere ad una ad una le differenti varietà oncogenetiche dei tumori e adattarvi la terapia appropriata, si scontra col problema della sperimentazione di farmaci che potrebbero essere efficaci in, forse, un solo paziente su 100.  La sfida è duplice: arruolare un numero di pazienti abbastanza grande per ciascun studio clinico, tale da renderne i risultati significativi, e, dall’altra parte, garantire i finanziamenti allo sviluppo di farmaci che potranno essere messi in commercio solo per una piccola fetta della popolazione con cancro ai polmoni. “Come si fa a ottenere l’approvazione di farmaci per quelle che normalmente chiamiamo malattie orfane?” Bunn si chiede, intendendo che il problema potrà essere risolto allo stesso modo.

Poi, Bunn passa a trattare della difficile sfida di mantenere l’efficacia terapeutica dei farmaci mirati di prima linea. “Le terapie mirate non curano ancora i pazienti”, dice Bunn. Invece, il cancro del polmone muta continuamente, provocando la fine dell’efficacia del farmaco. “Per sisolvere il problema, dovremo scoprire le combinazioni più razionali di farmaci (ricordandoci delle 299 mutazioni che possono modulare la risposta) e vedere se e quali di queste combinazioni permettono di ottenere una risposta completa”, aggiunge Bunn.

Oltre alle terapie mirate a mutazioni di oncogeni, Bunn descrive nel suo articolo nuovi approcci al trattamento della malattia, tra cui gli studi di fase III sui vaccini contro il cancro del polmone che aiutano la risposta immunitaria dell’organismo contro il cancro, e la ricerca di modi per promuovere la funzione dei geni onco-soppressori che sono comunemente spenti nei tumori.  Ciò che è chiaro è che dopo tanti anni di chemioterapia e radioterapia, siamo nel bel mezzo di una esplosione di opzioni di trattamento. “Nei prossimi anni è probabile che si individueranno ulteriori mutazioni molecolari trattabili  con specifici inibitori orali”, conclude Bunn. “Siamo già arrivati ad un buon 30 o 40 per cento di tumori del polmone suscettibili alle terapie mirate. Non so se raggiungeremo il 100 per cento, ma il numero è certamente destinato a crescere notevolmente.”


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