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CEDIRANIB: una speranza per il futuro?…

Un nuovo studio di fase II ne conferma l’attività anti-tumorale (e la significativa tossicità)

CEDIRANIB: struttura molecolare

Il Cediranib, Recentin™, un potente inibitore del segnale VEGFR e pertanto della neo-vascolarizzazione tumorale, è un farmaco sviluppato dalla AstraZeneca, entrato nella sperimentazione umana a partire dal 2007.   Da allora, è stato valutato in diversi studi clinici di fase I e II in pazienti affetti da cancro del colon-retto, rene e del polmone (varietà non a piccole cellule).  In quest’ultimo tumore, è stato utilizzato principalmente in associazione alla chemioterapia, dimostrando una discreta attività anti-tumorale, ma anche una non trascurabile tossicità intrinseca (cfr. nostra scheda farmacologica: http://www.alcase.it/educational/premessa-farmaci-mirati/farmaci-mirati/cediranib/).

Nel 2009, il National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group pubblicò, sull’autorevole Journal of Clinical Oncology, il report di uno studio di fase II/III, randomizzato e controllato in doppio cieco, sul Cediranib in associazione alla chemioterapia nel NSCLC.  Il report originale può essere liberamente visionato e scaricato alla pagina: http://jco.ascopubs.org/content/28/1/49.full, mentre un suo apprezzabile riassunto in italiano è disponibile sul sito di xapedia.it, cui rimandiamo.  In estrema sintesi, lo studio dimostrava che il Cediranib, associato a una chemioterapia standard a base di Carboplatino e Paclitaxel, portava ad un miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione, ma era mal tollerato alla dose di 30 mg/die.

Ora, proprio in questi giorni, è uscito un nuovo studio, di minori dimensioni, che si è rivelato abbastanza simile al precedente sia nelle premesse che nei risultati.  Ne presento qui l’abstract, con la traduzione in italiano dei passi più significativi, cui aggiungerò in fondo alcuni commenti.

Journal of Thoracic Oncology:
January 2013 – Volume 8 – Issue 1 – p 79–88
A Randomized Phase II Study of Gemcitabine and Carboplatin with or without Cediranib as First-Line Therapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: North Central Cancer Treatment Group Study N0528

Dy, Grace K. MD*; Mandrekar, Sumithra J. PhD; Nelson, Garth D. MS; Meyers, Jeffrey P. BA; Adjei, Araba A. PhD*; Ross, Helen J. MD§; Ansari, Rafat H. MD; Lyss, Alan P. MD#; Stella, Philip J. MD**; Schild, Steven E. MD; Molina, Julian R. MD, PhD; Adjei, Alex A. MD, PhD*

Abstract

Introduction: The purpose of this study was to assess the safety and efficacy of gemcitabine and carboplatin with (arm A) or without (arm B) daily oral cediranib as first-line therapy for advanced non–small-cell lung cancer. (Scopo di questo lavoro era quello di valutare la sicurezza e l’efficacia della chemioterapia con gemcitabine e carboplatino associata o meno al Cediranib per via orale).

Methods: A lead-in phase to determine the tolerability of gemcitabine 1000 mg/m2 on days 1 and 8, and carboplatin on day 1 at area under curve 5 administered every 21 days with cediranib 45 mg once daily was followed by a 2 (A):1 (B) randomized phase II study. The primary end point was confirmed overall response rate (ORR) with 6-month progression-free survival (PFS6) rate in arm A as secondary end point. Polymorphisms in genes encoding cediranib targets and transport were correlated with treatment outcome. (Il Cediranib nel braccio trattato col farmaco sperimentale fu dato alla dose di 30 mg/die per os in unica somministrazione.  I parametri scelti per la valutazione di l’efficacia erano: la risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da malattia a 6 mesi).

Results: On the basis of the safety assessment, cediranib 30 mg daily was used in the phase II portion. A total of 58 and 29 evaluable patients were accrued to arms A and B. Patients in A experienced more grade 3+ nonhematologic adverse events, 71% versus 45% (p = 0.01). The ORR was 19% (A) versus 20% (B) (p = 1.0). PFS6 in A was 48% (95% confidence interval: 35%–62%), thus meeting the protocol-specified threshold of at least 40%. The median overall survival was 12.0 versus 9.9 months (p = 0.10). FGFR1 rs7012413, FGFR2 rs2912791, andVEGFR3 rs11748431 polymorphisms were significantly associated with decreased overall survival (hazard ratio 2.78–5.01, p = 0.0002–0.0095). (In totale, furono considerati 58 e 29 pazienti valutabili. I pazienti trattati con Cediranib ebbero più fenomeni di tossicità non-ematologica: 71% vs. 45% , con differenza statisticamente significativa. Nessuna differenza invece fu osservata nella percentuale di risposte obiettive. La sopravvivenza libera da malattia a 6 mesi fu raggiunta dal 48% nel gruppo trattato col farmaco sperimentale, percentuale superiore alla soglia di significatività, e anche la sopravvivenza globale migliorò passando da 9,9 mesi a 12, con differenza vicina alla significatività statistica).

Conclusions: The trial did not meet its primary end point of ORR but met its secondary end point of PFS6. The combination with cediranib 30 mg daily resulted in increased toxicity. Pharmacogenetic analysis revealed an association of FGFR and VEGFR variants with survival. (Questo studio dimostra un allungamento significativo della sopravvivenza libera da malattia, ma anche un maggiore tossicità, conseguenti all’aggiunta del Cediranib al trattamento chemioterapico standard).

COMMENTO:

L’evidenza clinica fornita da questo piccolo studio, aggiunta ai risultati del grande studio canadese citato inizialmente, è abbastanza chiara e può essere così riassunta:

  1. Il farmaco è sicuramente attivo, non solo in vitro o in modelli animali, ma anche nell’uomo ed ha effetti antitumorali non trascurabili (20% in più di sopravvivenza globale, quasi 50% di sopravvivenza libera da malattia a 6 mesi).
  2. La tossicità, peraltro prevedibile in questa classe di farmaci anti-angiogenetici, è tuttavia importante e richiede un aggiustamento della dose (vale la pena sottolineare qui il fatto che gli stessi autori dello studio canadese sono ripartiti con un nuovo lavoro molto, simile a quello già concluso, in cui la dose usata è di 20 mg/die di Cediranib).
  3. Sono in corso (e molti già conclusi) altri studi clinici che permetteranno presto di meglio valutare il rapporto costo-beneficio del farmaco in questione: http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Cediranib+lung+cancer&Search=Search

Gianfranco Buccheri


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