La lezione dello studio TOPICAL

L’ERLOTINIB (Tarceva ®) PUO’ ESSERE UTILE ANCHE QUANDO TUTTE LE ALTRE TERAPIE SONO PRECLUSE…

Abbiamo ripetutamente parlato dell‘Erlotinib (scheda tecnicapagina descrittiva) e dei numerosi studi clinici che ne hanno convalidata l’efficacia (nostri articoli del 27-3-0612-5-20117-07-1112-07-1120-04-1229-04-12, e 14-06-12).   Oggi, l’Erlotinib può essere considerato il farmaco di riferimento fra gli inibitori degli EGFR.

Di questi giorni è l’uscita, su una delle più autorevoli riviste mediche specializzate in oncologia, di un articolo che descrive i risultati di uno studio randomizzato, controllato ed in doppio cieco (termini che descrivono le caratteristiche statistiche dello studio come le più rigorose possibili).  Lo studio potrebbe aprire una nuova indicazione per il Tarceva: l’ultima terapia attiva per chi è troppo grave per essere curato con alcun altro dei trattamenti oncologici attivi…

Ecco il riassunto originale (summary) del lavoro, con al fianco la traduzione dei passi più significativi e alcuni nostri commenti in fondo:

The Lancet Oncology, Volume 13, Issue 11, Pages 1161 – 1170, November 2012
Published Online: 16 October 2012

First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

Prof Siow Ming Lee MD  Email Address, Iftekhar Khan MSc , Sunil Upadhyay MD , Conrad Lewanski FRCP , Stephen Falk MD , Geraldine Skailes FRCR , Ernie Marshall MD , Prof Penella J Woll FRCP , Matthew Hatton FRCR , Rohit Lal MRCP , Richard Jones FRCR ,Elizabeth Toy FRCR , David Chao DPhil , Gary Middleton MD , Sue Bulley SRN , Yenting Ngai BSc , Robin Rudd MD , Prof Allan Hackshaw MSc , Prof Chris Boshoff MD 

Summary

Background

Many patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) receive only active supportive care because of poor performance status or presence of several comorbidities (molti pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule -NSCLC- ricevono solo terapia di supporto a causa di un cattivo punteggio di validità o per la presenza di gravi malattie associate). We investigated whether erlotinib improves clinical outcome in these patients (Noi abbiamo voluto verificare se l’uso dell’Erlotinib possa migliorare l’evoluzione clinica in tali condizioni).

Methods

TOPICAL was a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial, done at 78 centres in the UK (TOPICAL è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III, effettuato in 78 centri medici del Regno Unito). Eligibility criteria were newly diagnosed, pathologically confirmed NSCLC; stage IIIb or IV; chemotherapy naive; no symptomatic brain metastases; deemed unsuitable for chemotherapy because of poor (≥2) Eastern Cooperative Oncology Group performance status or presence of several comorbidities, or both; and estimated life expectancy of at least 8 weeks. Patients were randomly assigned (by phone call, in a 1:1 ratio, stratified by disease stage, performance status, smoking history, and centre, block size 10) to receive oral placebo or erlotinib (150 mg per day) until disease progression or unacceptable toxicity (i pazienti studiati sono stati assegnati casualmente -a random- un preparato contenente placebo o l’Erlotinib, 150 mg die, fino a progressione della malattia o in caso di tossicità inaccettabile). Investigators, clinicians, and patients were masked to assignment. The primary endpoint was overall survival. Analyses were by intention to treat, and prespecified subgroup analyses included development of a rash due to erlotinib within 28 days of starting treatment. This study is registered, number ISRCTN 77383050.

Findings

Between April 14, 2005, and April 1, 2009, we randomly assigned 350 patients to receive erlotinib and 320 to receive placebo (350 pazienti hanno ricevuto -fra il 2005 e il 2009 l’Erlotinib e 320 il placebo). We followed up patients until March 31, 2011. 657 patients died; median overall survival did not differ between groups (erlotinib, 3·7 months, 95% CI 3·2—4·2, vs placebo, 3·6 months, 3·2—3·9; unadjusted hazard ratio [HR] 0·94, 95% CI 0·81—1·10, p=0·46) (la sopravvivenza mediana non differì significativamente fra i due gruppi). 59% (178 of 302) of patients assigned erlotinib and who were assessable at 1 month developed first-cycle rash, which was the only independent factor associated with overall survival. Patients with first-cycle rash had better overall survival (HR 0·76, 95% CI 0·63—0·92, p=0·0058), compared with placebo (al contrario, il sottogruppo di pazienti che svilupparono manifestazioni cutanee di ipersensibilità all’Erlotinib ebbero una sopravvivenza più lunga in maniera statisticamente significativa, rispetto ai pazienti trattati con placebo). Compared with placebo, overall survival seemed to be worse in the group that did not develop first-cycle rash (1·30, 1·05—1·61, p=0·017). Grade 3 or 4 diarrhoea was more common with erlotinib than placebo (8% [28 of 334] vs 1% [four of 313], p=0·0001), as was high-grade rash (23% [79 of 334] vs 2% [five of 313], p<0·0001); other adverse events were much the same between groups (tra gli effetti collaterali, solo le manifestazioni cutanee e la diarrea erano più frequenti nel gruppo trattato rispetto al controllo).

Interpretation

Patients with NSCLC who are deemed unsuitable for chemotherapy could be given erlotinib (i pazienti con NSCLC, che non possono essere trattati con chemioterapia, potrebbero ricevere l’Erlotinib che, però, andrebbe continuato solo in quelli che presentano manifestazioni cutanee di reazione al farmaco nei primi 28 giorni di trattamento). Patients who develop a first-cycle rash should continue to receive erlotinib, whereas those who do not have a rash after 28 days should discontinue erlotinib, because of the possibility of decreased survival.

Funding

Cancer Research UK, Roche.
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Nostre osservazioni:

Lo studio qui descritto aggiunge un ulteriore tassello di conoscenza e offre spunti pratici, estremamente utili per il clinico.  In effetti, non è sfuggito all’empirismo inglese una questione molto pratica e concreta: i nuovi farmaci mirati (e l’Erlotinib ne è il precursore..) posono essere indicati in quei -non pochi- pazienti che, già alla diagnosi, si presentano troppo gravi o obiettivamente troppo defedati per essere trattati con chemioterapia (o qualunque altro trattamento oncologico attivo)?…

Ed ecco impostata una ricerca clinica, metodologicamente ineccepibile ed assolutamente ben condotta, con ampi numeri e la garanzia della serietà (e meticolosità) dei ricercatori di mezza Inghilterra…  Con delle conclusioni molto chiare e, per così dire, pronte all’uso: “Medico, fai un test di 28 giorni di trattamento con Tarceva e, se il tuo paziente avrà segni cutanei di risposta, continua pure: il risultato sarà migliore che fare solo terapia sintomatica e di supporto.  Altrimenti, sospendi il Tarceva).

Tutto bene?.. Sì… o quasi.  In effetti, mentre si svolgeva il trial (e soprattutto si aspettava che maturassero i risultati) è successo che la realtà è un pò cambiata ed ha cambiato le premesse dello studio (che erano valide alla fine del 2004, quando lo studio fu concepito per la prima volta).  In che senso?… Semplice: oggi -anche da noi in Italia- il test per gli EGFR è diventato un esame alla portata di tutti, e non vi sono più dubbi che la risposta all’Erlotinib e agli altri farmaci della stessa classe si ha solo nei tumori EGFR positivi.

Alla luce delle conoscenze attuali il suggerimento dello studio TOPICAL dovrebbe dunque essere: “Fai la determinazione dei recettori di crescita epidermoidale (EGFR) nel tuo paziente che non può ricevere nè chemio nè altri trattamenti attivi, e, se questa è positiva, prescrivi il Tarceva.”.

Peccato che questo suggerimento, ancorché logico e credibile, non sia basato su alcuna evidenza sperimentale…

Gianfranco Buccheri

Il direttore Medico di ALCASE


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