Sorafenib (Nexavar ®) e cancro ai polmoni. Ancora in forse…

Tre anni fa, scrivevamo un articolo concludendo:  “E’ troppo presto per dire, nonostante l’autorevolezza degli autori e della rivista scientifica che ne ha pubblicato i risultati, se davvero il Sarafenib può essere una valida alternativa terapeutica, anche limitatamente a qualche sottogruppo di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC).  Certo, questi dati meritano di essere controllati e approfonditi in nuovi, futuri studi clinici.” (Vai all’articolo).

Bene, la novità ora è che è recentemente apparso sull’autorevole rivista specializzata J. Throcic Oncol. il resoconto di uno studio clinico randomizzato condotto dal prestigioso gruppo cooperativo americano ECOG…   Ma, suona un pò ironico dirlo, le conclusioni degli autori dello studio non sono di molto cambiate: “I nostri risultati suggeriscono l’implementazione di nuovi, più ampi studi sul Sorafenib.”…

Ma andiamo con ordine. Sorafenib è stato sviluppato da Onyx Pharmaceuticals Inc. e commercializzato in Europa da Bayer.  Si tratta di un farmaco ad azione anti-proliferativa ed anti-angiogenetica attivo in una varietà di cancri umani.   Il nostro sistema sanitario nazionale ne riconosce due indicazioni: in alcuni casi di carcinoma renale avanzato e nel trattamento dell’epatocarcinoma. Vi sono evidenze preliminari di una sua attività anti-tumorale anche nel NSCLC, e l’articolo che noi dedicammo 3 anni fa al Sorafenib ne è un bell’esempio (vedi).

Su questa premessa si inseriscono i dati dello studio attuale di cui riportiamo integralmente l’abstract, con accanto la traduzione dei passi più importanti.  Seguirà il nostro commento.

J Thorac Oncol. 2012 Oct;7(10):1574-1582.

A Double-Blind Randomized Discontinuation Phase-II Study of Sorafenib (BAY 43-9006) in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer Patients: Eastern Cooperative Oncology Group Study E2501.

INTRODUCTION: Sorafenib is a raf kinase and angiogenesis inhibitor with activity in multiple cancers. This phase-II study in heavily pretreated non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (≥ 2 prior therapies) used a randomized discontinuation design. [Questo studio di fase II, in pazienti pesantemente pretrattati di NSCLC, si basa su una randomizzazione della sospensione del trattamento.]

METHODS: Patients received 400 mg of sorafenib orally twice daily for two cycles (2 months) (step 1). Responding patients on step 1 continued on sorafenib; progressing patients went off study, and patients with stable disease were randomized to placebo or sorafenib (step 2), with crossover from placebo allowed upon progression. The primary endpoint of this study was the proportion of patients having stable or responding disease 2 months after randomization.

[METODI: I pazienti inclusi nello studio ricevettero 400 mg di Sorafenib per os, due volte al dì, per due cicli di due mesi: 1° fase.  I pazienti che risposero al Sorafenib continuarono il loro trattamento; quelli in progressione uscirono dallo studio, mentre i pazienti in malattia stabile furono randomizzati al placebo o al Sorafenib (fase 2), con possibilità, per quelli in placebo, di passare al trattamento con Sorafenib in caso di progressione di malattia. L'obiettivo primario dello studio era valutare la proporzione di pazienti che rispondevano al Sorafenib o erano in malattia stabile dopo la randomizzazione.]

RESULTS: There were 299 patients evaluated for step 1; of these, 81 eligible patients were randomized on step 2 and received sorafenib (n = 50) or placebo (n = 31). The 2-month disease control rates after randomization were 54% and 23% for patients initially receiving sorafenib and placebo, respectively, p = 0.005. The hazard ratio for progression on step 2 was 0.51 (95% [confidence interval] CI 0.30, 0.87, p = 0.014) favoring sorafenib. A trend in favor of overall survival with sorafenib was also observed (13.7 versus 9.0 months from time of randomization), hazard ratio 0.67 (95% CI 0.40-1.11), p = 0.117. A dispensing error occurred, which resulted in the unblinding of some patients, but not before completion of the 8-week initial step 2 therapy. Toxicities were manageable and as expected.

[RISULTATI: Vi furono 299 pazienti valutati nella fase I.  Ottantuno di questi furono randomizzati, nel corso della fase II (50 al Sorafenib, 31 al placebo). La percentuale di esiti positivi (pazienti rispondenti o in malattia stabile), dopo la randomizzazione, fu di 54% e 23%, rispettivamente, per il Sorafenib e il placebo (differenza altamente significativa all'analisi statistica: p=0.005).  Una tendenza, non statisticamente significativa, fu osservata anche per quanto riguarda la sopravvivenza globale (13.7 mesi dalla randomizzazione per il gruppo in trattamento con Sorafenib, 9 mesi per i pazienti in placebo).

CONCLUSIONS: The results of this randomized discontinuation trial suggest that sorafenib has single-agent activity in a heavily pretreated, enriched patient population with advanced NSCLC. These results support further investigation with sorafenib as a single agent in larger, randomized studies in NSCLC.

[CONCLUSIONI: I risultati di di questo studio randomizzato dimostrano che il Sorafenib è efficace, anche come singolo farmaco, nei pazienti pesantemente pretrattati per NSCLC.]

Commento:

  1. Non sappiamo (almeno dalla lettura dell’abstract) se la maggior parte dei pazienti non randomizzati (299-81 = 218) risposero o meno ai primi due mesi di trattamento.  Certo se sapessimo che la maggior parte dei 218 ha risposto, l’evidenza a favore sarebbe molto più forte.
  2. I pazienti randomizzati sono pochi e sbilanciati (50 contro 31…) e le forti differenze osservate potrebbero essere casuali.  Ma anche se così non fosse, per il particolare disegno dello studio, noi sapremmo soltanto che i pazienti che fanno un trattamento prolungato col Sorafenib vanno meglio di quelli che lo fan più breve…
  3. Bisogna ricordare, però, alcuni punti a favore del farmaco studiato:
    • I pazienti inseriti nello studio erano “pesantemente pretrattati” (il che normalmente fa sì che la risposta all’ennesimo trattamento sia bassa o bassissima), eppure si osservarono discrete percentuali di risposte obiettive e di condizioni di stabilità clinica…
    • Le durate della sopravvivenza, dopo la randomizzazione, furono particolarmente prolungate (quasi uguali a quelle dei trattamenti di prima linea).
    • I risultati dichiarati sono stati ottenuti in tutta la popolazione con NSCLC e non solo in particolari sottogruppi individuati da questo o quel marcatore tumorale.

In conclusione, come ammettono gli stessi autori, ci sono molti indizi, ma non vi è ancora una prova.  Il Sorafenib dovrà continuare ad attendere, prima di poter diventare una valida opzione per il trattamento del cancro al polmone!…

Gianfranco Buccheri


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