Intelligentemente.. al di fuori degli schemi!…

Ancona, 21/07/12

Gentile Dr. Buccheri, spero di scrivere nella sezione giusta. Mia moglie (53 anni non fumatrice) ha un adenocarcinoma (3,5 cm lobo inferiore dx) diagnosticato a dicembre (broncoscopia con biopsia; wild type). Sono risultati interessati molti linfonodi anche nel mediastino e sono state evidenziate due metastasi al fegato. A gennaio ha iniziato la chemioterapia: 6 cicli cisplatino + alimta a dosi piene, ben tollerata. Buona la risposta con riduzione delle masse (lesione primaria a 2,5 cm). Di fronte a quanto prospettato dall’oncologa in corso di terapia (le linee guida non consentono altro che una terapia di mantenimento, forse con il solo Alimta, per quello che definerei “accompagnamento alla morte”) con congruo anticipo ho contattato quelli che in base a una mia ricerca sono i migliori centri chirurgici in Italia (toracica ed epato-biliare) per valutare la fattibilità tecnica di un approccio chirurgico, e le risposte sono state positive. Vista la buona risposta alla chemio e le ottime condizioni generali mi ero fatto l’idea che, “ripulendo” dalle lesioni l’organismo nel momento di massimo effetto della terapia potevano migliorare le (mi rendo conto esigue) possibilità di eradicare la malattia. Inoltre, sempre seguendo questo approccio non tecnico ma razionale, ho valutato essenziale il fattore tempo per completare la rimozione delle lesioni prima di un ritorno alla progressione della malattia, evitando tra l’altro che un intervallo di tempo eccessivo tra un intervento e l’altro (fegato e polmone o viceversa) potesse vanificare la strategia con nuove metastasi. Così ho chiesto la fattibilità di una termoablazione delle lesioni epatiche seguita dalla rimozione chirurgica tradizionale delle lesioni polmonari, e anche in questo caso la risposta è stata positiva. Alla fine dei cicli, questa strategia, anche se fuori dagli schemi, è stata approvata e fatta propria dal primario oncologo clinico, e dal 17 maggio, data dell’ultimo ciclo di chemio, mia moglie ha prima rimosso le lesioni epatiche (30 maggio) quindi, dopo verifica (RMN) dell’esito straordinariamente positivo del primo intervento e dopo una TAC total body che ha escluso “novità” indesiderate, ha subito una lobectomia con rimozione chirurgica dei linfonodi (5 luglio). Oggi mia moglie non ha più lesioni “evidenti”. L’analisi istologica ha confermato la gravità della malattia(lesione primaria indifferenziata G3, solo 2 stazioni linfonodali esenti da adenocarcinoma, stadiazione: ypT2, pN2) ma ha anche riservato una sorpresa (credo) positiva: l’esone 21 del gene EGFR risulta mutato (L858R) mentre non ci sono mutazioni del gene KRAS. Risultato diverso da quello della prima analisi del reperto della biopsia (perché?). Dopo questa lunga ma doverosa premessa, vengo alla domanda: cosa fare ora per migliorare al massimo l’efficacia terapeutica? Radioterapia stereotassica nelle sedi polmonari dove è stata rilevata la malattia? Cicli di Tarceva o Iressa? Solo terapia ITKs o in associazione a chemioterapia di secondo livello più tradizionale? (Docetaxel? Gemcitabina? Permetrexed?).  Se potrà darmi una parere le sarò grato. Ma le sarò grato in ogni caso, per lo splendido lavoro che sta facendo per tutti. Noi continuiamo a crederci e a lottare, e vogliamo combattere anche con “armi non convenzionali”. Guai a perdere la speranza… Emilio

Caro Emilio,

grazie per questa tua mail e la storia affascinante che ci hai raccontato.  Approvo incondizionatamente il tuo progetto e vorrei complimentarmi per le tue capacità di comprendere questioni squisitamente tecniche… forse sei un medico?…  La storia di tua moglie mi ricorda un mio paziente, davvero eroico, che seppe sfidare una “sentenza” di morte (espressa da tutti i miei colleghi) e chiudere definitivamente la partita con una piena vittoria (è ancora vivo e ogni tanto ci sentiamo).  Si chiama Eugenio Mandrile e, se vuoi, puoi leggere la sua storia seguendo questo link: http://www.alcase.it/support/le-storie-di-speranza/testimonianza-del-sig-mandrile-eugenio/.  Io, semplicemente, assecondai -e anche stimolai un pò- la sua voglia di tentare l’impossibile…

Ovviamente, non tutti i casi sono uguali (anzi -se devo dire la verità- quello di tua moglie, per diverse ragioni, è decisamente più delicato..) e non è possibile generalizzare.  Tuttavia la determinazione di tentare vie inesplorate, quando ciò è tecnicamente possibile, ha sempre un ritorno benefico: se non la guarigione totale, può assicurare una vita più lunga  di quella attesa e, soprattutto, una migliore qualità di vita…

E dopo questa premessa che spero non ti abbia annoiato, vengo a rispondere direttamente alle tue domande:

  • Radioterapia convenzionale o, meglio, stereotassica al mediastino: direi di proprio sì (a livello linfonodale mediastinico la malattia non è certamente eradicata…).
  • Inibitori della tirosinchinasi (preferirei il TARCEVA): assolutamente si,  da subito.
  • Chemioterapia associata al Tarceva: no, per il momento.
  • Controlli dei marcatori serici (CEA, Cyfra 21-1, CA125) e visita oncologica ogni 45 giorni.
  • Controlli TC ogni 3 mesi (cui sarebbe meglio aggiungere una PET subito, e poi altre in caso di dubbi alla TC)
  • Rivalutazione oncologica se recidiva di malattia.

E’ tutto. In bocca al lupo!…

Gianfranco Buccheri


6 Responses to “Intelligentemente.. al di fuori degli schemi!…”

  1. Emilio scrive:

    Chiedo scusa se ringrazio solo ora, con molto ritardo, per la risposta. Ma ho avuto un periodo particolarmente impegnativo. L’aggiornamento della “storia” è il seguente: la PET-TC del 2 agosto è risultata negativa. Gli oncologi che seguono mia moglie concordano con l’opportunità di un trattamento con radioterapia al mediastino, mentre sconsigliano il trattamento in contemporanea con gli inibitori della tirosinchinasi per il rischio di effetti combinati imprevedibili. I problemi sono: 1) L’opposizione dei radioterapisti (per le linee guida non c’è indicazione in caso di malattia metastatica) 2) Difficoltà per l’approvazione del successivo piano terapeutico con il Tarceva (nella nostra Regione c’è indicazione solo con evidenza di malattia, e invece la PET è negativa…). Per la seconda questione forse sarà trovato un escamotage. Per la prima, ci è stato chiesto di fare un consulto da un primario radioterapista di Bologna, in modo da avere uno strumento di pressione per convincere i nostri radioterapisti. Il consulto è stato effettuato ieri con esito positivo, nel senso che conferma l’opportunità della terapia per l’alto rischio di recidiva in sede mediastinica. Ora speriamo che qualcosa si muova, perché sarebbe assurdo doversi spostare (con grave disagio) per terapie che sono quotidiane. Dimenticavo di dire che nella relazione il radioterapista indica una radioterapia convenzionale e non stereotassica. Questo per la vastità della zona da trattare (la stereotassica è essenzialmente puntuale). Considerazioni finali: ancora problemi per le famose e opprimenti linee-guida. Molti medici non si rendono conto che i pazienti sono esseri umani e non il pollo di Trilussa. La statistica è utilissima, ma non riesce a tener conto di tutte le variabili in gioco: stato di salute, terapie effettuate e relativa risposta, storia clinica, qualità dei medici curanti, rapidità nell’effettuazione dei test diagnostici e delle terapie dopo che sono state decise, volontà e psicologia delle persone, ecc. ecc. Insomma, ogni caso fa storia a se, e le linee guida devono dare un supporto ai medici e non risultare una prigione o, peggio, una sentenza di morte. Credo che oggi mia moglie si trovi in una situazione migliore di quella in cui si sarebbe trovata se avesse subìto le linee-guida: nessun intervento chirurgico e terapia di mantenimento (ma quale mantenimento?) con il solo Alimta. Questo è quanto ci avevano detto di fare. Invece oggi (seguendo la “nostra” strategia) mia moglie sta abbastanza bene e la PET è negativa… E ora qualcuno vorrebbe vanificare tutto quello che è stato fatto rifiutando la radioterapia o, peggio, il piano terapeutico con il Tarceva…
    Concludo esprimendo i dubbi che ho in questo momento (riflessioni da profano): la radioterapia non migliora le aspettative di vita, ma riduce sensibilmente il rischio di recidiva in sede mediastinica (così mi è stato assicurato). Le probabilità di una recidiva in sede polmonare non dovrebbero essere altissime dopo la lobectomia (la lesione era apicale e di estensione limitata). Resta la possibilità di recidiva in altre sedi, a partire dalle cellule che probabilmente ancora sono presenti nell’organismo e che già si sono mostrate capaci di metastatizzare. L’unica chance di eradicare la malattia (se esiste) è legata alla possibilità di aggredire queste cellule. Il cisplatino è stato in grado di ridurre sensibilmente gli addensamenti parenchimali, quindi è probabile che abbia avuto un effetto ancora migliore sulle cellule sparse. Il dubbio che ho (ripeto, da profano) è che farmaci come l’erlotinib agiscono (come leggo) più sulla crescita e diffusione del tumore che non sulla vita stessa delle cellule tumorali (che invece è più sensibile al meccanismo citotossico del platino). E allora il Tarceva darebbe sì un prolungamento della PFS, ma non incrementerebbe le possibilità (se esistono) di guarigione completa. Forse un chemioterapico tradizionale risulterebbe più efficace. Spero ovviamente di sbagliarmi.
    Un caro saluto a tutti. Emilio

  2. Emlio scrive:

    Gentile dr. Buccheri, aggiorno la storia di mia moglie e le rivolgo ancora una domanda. Dunque, eravamo rimasti il 7 agosto 2012 con l’incertezza sul piano terapeutico. Per fortuna il 20 agosto è stato possibile avviare una terapia adiuvante con gefitinib, interrotta dal 26 ottobre al 11 dicembre per la radioterapia al mediastino (5400 cGy). La terapia con Iressa è proseguita fino all’ 8 aprile scorso (quasi 6 mesi effettivi) quando sono emersi alcuni problemi. In particolare gli esami mensili (3 aprile) avevano mostrato un affaticamento del fegato (transaminasi alte) e l’oncologo ha deciso la sospensione anticipata della terapia. In effetti già al controllo de 16 aprile i valori erano rientrati nella norma. Quanto alla malattia, la TC total body di controllo del 25 gennaio ha dato esito negativo e oggi è fissato un DH per una PET. Discorso a parte per i marcatori, in particolare per l’antigene CEA, che nel caso di mia moglie ha mostrato una correlazione perfetta con l’evoluzione della malattia. Ho creato un grafico con il database degli esami, gli eventi (interventi chirurgici) e i periodi di terapia (chemio, radio, gefitinib) e l’evidenza della correlazione é sorprendente: calo da 16 a 5.5 con il cisplatino; ripresa immediata (con elevata pendenza) fino a 7.7 dopo la sospensione della chemio; lieve ulteriore incremento fino a 8.1 dopo la termoablazione delle lesioni epatiche; calo deciso fino a 2.5 dopo la lobectomia e successiva ripresa fino a 3.1 rilevato il 20 agosto 2012 all’avvio della terapia con gefitinib. Da quel momento valori in regolare discesa fino al 20 febbraio scorso (0.7). In tutto questo tempo si sono evidenziati vari effetti collaterali delle terapie (il più grave una follicolite epidermica causata dall’Iressa e magistralmente curata presso la Clinica Dermatologica) ma la qualità della vita è stata soddisfacente e il morale sempre alto. Prima grande preoccupazione che la malattia si fosse risvegliata l’abbiamo avuta proprio con gli esami del 3 aprile, quelli delle transaminasi alte (qualche novità indesiderata al fegato?), quando anche il CEA per la prima volta tornava a salire (1.0 contro il valore di 0.7 del 20 febbraio). Ma per fortuna sia l’eco di controllo al fegato del 18 aprile (negativa) sia soprattutto gli esami del 16 aprile, con il rientro dei valori delle transaminasi dopo la sospensione del’Iressa e il nuovo calo del CEA a 0.8 (in assenza di terapie) ci hanno ridato morale. Ora come detto abbiamo la PET e dal 15 maggio l’avvio del programma di follow-up. Premesso che, nonostante i risultati conseguiti, continuo a non illudermi che la guerra sia stata vinta, devo dire che mi sono fatto delle idee su come migliorare l’approccio a questo tipo di malattia, più seguendo una logica razionale di problem solving che non strettamente scientifica. Ma non so se le mie considerazioni possano essere utili alla riflessione o fuorvianti (la positiva anche se temporanea evoluzione della malattia potrebbe essere del tutto indipendente dall’approccio terapeutico “fuori dagli schemi”) per cui le esternerò solo se interessano. Ciò che mi preme chiedere riguarda essenzialmente il cosa fare ora: se anche la PET non evidenziasse ripresa della malattia, con i marcatori ai minimi termini, è giusto non fare nulla (a parte i controlli)? Comprendo che sia blasfemo ipotizzare terapie quando non c’è evidenza di malattia, ma sapendo che le probabilità di ripresa (per un IV stadio) sono elevatissime, in qualsiasi parte del corpo ed in qualsiasi momento, non sarebbe meglio affrontare il nemico quando è decimato e indebolito invece che aspettare passivamente che si riorganizzi e riprenda vigore? D’altro canto mi rendo conto che sparare delle cartucce ora potrebbe togliere armi ed efficacia per una futura e probabilmente inevitabile battaglia. Ma il dubbio resta. Che ne pensa dr. Buccheri? È mai stata fatta una ricerca scientifica per confrontare i risultati di una terapia adiuvante in assenza di evidenza di malattia, con la stessa terapia effettuata a progressione conclamata? Grazie e cari saluti.

  3. Emilio scrive:

    Speravo in una risposta che mi chiarisse il punto di vista del dott.Buccheri. Forse ho sbagliato qualcosa (non era la sezione giusta per chiedere?). Comunque grazie lo stesso. Cari saluti a tutti. Emilio

  4. Gentilissimo sig. Emilio,

    vorrei innanzitutto porgerle le mie più sentite scuse per non averle risposto prima. A dire il vero, i suoi due precedenti commenti mi erano sfuggiti. E per qualche strana ragione, visto che di solito WordPress mi avverte se ve ne sono di nuovi…

    Oggi, per fortuna, sono stato avvertito dell’ultimo suo messaggio e ho così riletto tutto insieme quanto mi ha scritto fin’ora….

    Devo dire che son felicissimo di sentire che non vi sono segni di malattia (soggettivi e obiettivi), gli esami sono a posto, ed anche i marcatori. E’ questa la condizione più favorevole dopo intervento chirurgico: quella che chiamiamo “disease-free status”, in cui si esegue solo uno stretto followup.

    Alla sua ultima domanda, la prima risposta che mi viene in mente è NO (e ripensandoci credo che sia proprio così). In effetti, è stata studiata la terapia adiuvante versus placebo e confrontati i risultati in termini di sopravvivenza globale (per esempio, è certo che la chemioterapia adiuvante seguita dal followup migliora l’aspettativa di guarigione definitiva rispetto al solo followp). Al contrario non è mai stato fatto il confronto fra terapia adiuvante subito e terapia adiuvante alla eventuale recidiva (che in realtà sarebbe una vera e propria terapia di seconda linea). Anche per una ragione pratica: in caso di recidiva post-chirurgica una terapia di “salvataggio” la si fa comunque, che sia stata fatta o meno una adiuvante postchirurgica…

    Nel caso di sua moglie, l’adiuvante è stato l’Iressa (e se vogliamo anche la radioterapia mediastinica). A me sembra che basti. Lasciamo lavorare il suo sistema immunitario contro le poche cellule maligne rimaste e.. incrociamo le dita. Per ritornare all’attacco con nuovi farmaci c’è tempo.

    Infine, ho apprezzato il suo modo di raccontare e di esporre il suo punto di vista. Mi piacerebbe se lei volesse condensare il tutto (storia clinica, scelte terepeutiche e relative considerazioni) in un piccolo manoscritto che potremmo pubblicare fra le nostre “storie di speranza”…

    Cordialmente,

    Gianfranco Buccheri

  5. Emilio scrive:

    Leggo solo ora la risposta. Grazie. E’ ragionevole ricorrere a eventuali terapie solo in caso di recidiva conclamata. Il fatto è che, dopo un anno e mezzo di interventi e cure ci si sente come dei marinai usciti miracolosamente da un ciclone tropicale, soli e inermi su una scialuppa in un’apparente bonaccia, e si scruta preoccupati l’orizzonte per scorgere segnali del ritorno della tempesta. E’ meglio aspettare che il vento e le correnti ci portino in salvo o remare in una direzione? Comprendo che il desiderio di fare sempre qualcosa è più una questione psicologica che medica. Ma tutto nasce dalla consapevolezza che le probabilità di uscire definitivamente dal tunnel sono prossime allo zero. Per quanto ci riguarda, dopo la PET che ha confermato l’assenza di lesioni in atto, ma che verrà ripetuta ad agosto per verificare l’evoluzione di zone d’infiammazione nelle sedi d’intervento chirurgico, cerchiamo di vivere sereni il presente resistendo alla tentazione di ripetere frequentemente il controllo dei marcatori, per non alimentare una spirale di paura. Unica concessione al desiderio di far qualcosa: iniziata terapia con cardirene 75mg (acido acetilsalicilico). Dopo aver letto (anche su questo sito) di varie ricerche sui positivi effetti del farmaco, anche per i carcinomi polmonari, abbiamo proposto la terapia all’oncologo che sorprendentemente l’ha avallata. Mi aspettavo dicesse che l’efficacia non è dimostrata, o che non rientra nelle “linee guida”. Invece ci ha detto che le probabilità che possa essere utile “pesano” più dei rischi (considerato il basso dosaggio e la conoscenza ampia che si ha degli effetti collaterali). Concludo con l’impegno a inviarvi (non appena possibile) il manoscritto con la nostra storia di speranza, con la speranza appunto che possa essere utile a qualcuno. Un caro saluto e ancora grazie. Emilio

  6. Grazie per il suo impegno e … Speriamo che vi porti anche tanta (meritatissima) fortuna!… A cominciare dal prossimo mese di agosto!

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