news

Esiste anche una ricerca libera ed indipendente…

Ecco un bell’esempio di onestà intellettuale offerto da un’ equipe di ricercatori italiani e dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)

Dr. Marina Garassino, Oncologa al Fatebenefratelli di Milano

Così descrivono la principale responsabile dello studio, la dottoressa Marina Garassino, sulle pagine di  ”Sportello Cancro” del Corriere della Sera:

“Gli amici la chiamano Amélie, quella del «favoloso mondo»: immersa nel suo universo, pieno di malati da visitare, di farmaci, di dati, finisce, a volte, per dimenticare tutto il resto. Ma Marina Garassino non ha l’aria della sognatrice quando denuncia che l’erlotinib, un farmaco prescritto per la cura del tumore al polmone a un costo di 2.900 euro per due mesi di trattamento, in realtà è inutile nel 90% dei casi. Non solo: al posto suo, funziona meglio la vecchia chemioterapia con docetaxel, al prezzo di 870 euro (sempre per due mesi). Lei, ricercatrice italiana rimasta in Italia, milanese, 40 anni e due figli, ha deciso di vederci chiaro ed era a Chicago per presentare la sua ricerca all’ASCO meeting, il megacongresso americano di oncologia che si è concluso ieri: è la prima donna italiana ad aver parlato nella sessione plenaria sul tumore al polmone ed è l’unica fra i quattro ricercatori che hanno firmato i Best Asco (il meglio del meglio delle ricerche presentate al meeting) su questa malattia.”

Ma cosa, esattamente, hanno dimostrato i numerosi ricercatori, tutti  italiani, e la Garassino in prima fila?… Il cuore della ricerca è già stato anticipato nella premessa del Corriere.   Ma leggiamo “l’abstract” originale del lavoro (con la mia traduzione italiana a seguire dei passi più importanti ) e riflettiamo poi un pò sulle considerazioni che si possono fare in merito.

Citation: J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7501)

Author(s): Marina Chiara Garassino, Olga Martelli, Anna Bettini, Irene Floriani, Elena Copreni, Calogero Lauricella, Monica Ganzinelli, Mirko Marabese, Massimo Broggini, Silvio Veronese, Giorgio Gherardi, Flavia Longo, Maria Agnese Fabbri, Maurizio Tomirotti, Oscar Alabiso, Maria Giuseppa Sarobba, Roberto Labianca, Silvia Marsoni, Gabriella Farina, Alberto Scanni;

U.O. Oncologia Medica, A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico, Milan, Italy; Division of Medical Oncology, San Giovanni-Addolorata Hospital, Rome, Italy; Ospedali Riumiti di Bergamo, Bergamo, Italy; Laboratory of Clinical Trials, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy; Stuttura Complessa di Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliera Niguarda-Cà Granda, Milan, Italy; Pathology Department, Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano, Italy; Laboratory of Molecular Pharmacology, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy; Pathology Department Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano, Italy; Pathology Department Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano, Italy; Medical Oncology Department Policlinico Umberto I La Sapienza, Rome, Italy; Division of Oncology, Ospedale Belcolle, Viterbo, Rome, Italy; UO Oncologia Medica Fondazione IRCCS Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italy; Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera “Maggiore della Carita”, Novara, Italy; Medical Oncology, Azienda Ospedaliero Universitaria di Sassari, Sassari, Italy; Oncology Department, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo, Italy; SENDO Foundation, Milan, Italy; Oncology Department, Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano, Italy

Abstract:

Background: While the benefit of EGFR tyrosine kinase inhibitors in the treatment of patients with NSCLC harboring EGFR mutations has been widely established, their value in treating patients with wt EGFR is still debated. To assess the role of erlotinib in these patients, we performed an independent multicenter phase III trial (Tarceva Italian Lung Optimization Trial [TAILOR] NCT00637910), comparing erlotinib to docetaxel in second line treatment, having overall (OS) and progression free survival (PFS) as principal and secondary endpoints, respectively. Premesse: mentre il beneficio degli inibitori dell’EGFR è provato nel trattamento dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC, in sigla inglese) che presenta mutazioni del gene EGFR, il loro esatto valore nel trattamento dei casi privi di mutazioni (wt, in sigla inglese) è ancora dibattuto.  Per valutare l’utilità dell’ Erlotinib in questi pazienti, noi abbiamo realizzato uno studio multicentrico indipendente, che confrontava l’Erlotinib al Docetaxel nella terapia di seconda linea, utilizzando come obiettivi dello studio la sopravvivenza globale (OS, obiettivo primario) e la sopravvivenza libera (PFS, obiettivo secondario).

Methods: EGFR and KRAS mutational status were assessed by direct sequencing in all eligible patients; only patients with wt EGFR NSCLC (exons 19 and 21) at progression, and previously treated with a first line platinum-based regimen, were randomized to receive either erlotinib 150 mg daily or docetaxel 75 mg/m2 (3-weekly) or 35 mg/m2 (weekly) until disease progression or unacceptable toxicity occurred. To detect an hazard ratio of 0.67 (2-sided 5% significance level for the log-rank test and a power of 80%), 199 events were required for both OS and PFS evaluation. Metodi: Tutti i pazienti candidati allo studio furono testati per la mutazione EGFR e KRAS, ma solo quelli con wt EGFR NSCLC e precedente chemioterapia di prima linea con cisplatino furono randomizzati a ricevere Erlotinib 150 mg al dì o Docetaxel 75 mg/m2 endovena ogni 3 settimane.

Results: On the planned analysis date (March 30, 2012), 221 patients had been randomized and 218 were evaluable (docetaxel 110, erlotinib 108; three major violations excluded). At a median follow-up of 20 months, 199 relapses and 157 deaths were recorded. The Kaplan-Meier PFS curves showed a highly significant increase favoring docetaxel (HR 0.70 with 95% CI 0.53-0.94; p = 0.016) over erlotinib regimen. The HR translated into an estimated absolute difference in 6-months PFS of 12% (16% vs 28%). Data concerning toxicity were consistent with the literature. Risultati: Al 30 marzo 2012 erano stati randomizzati 221 pazienti, e di questi 218 erano valutabili (110 trattati con Docetaxel, e 108 con l’Erlotinib) che, con una osservazione mediana di 20 mesi conferivano allo studio un sufficiente potere statistico (80%).  Le curve di sopravvivenza PFS dimostrarono un vantaggio statistico altamente significativo a favore del Docetaxel con un guadagno di sopravvivenza del 12% a 6 mesi.

Conclusions: In terms of PFS, our results indicate a clear superiority of docetaxel over erlotinib as second line treatment for patients without EGFR mutations in exons 19 or 21. Analysis of OS will be conducted as far as the planned number of 199 deaths is reached. Conclusioni: In termini di sopravvivenza libera da malattia i nostri risultati indicano una chiara superiorità del trattamento con Docetaxel su quello con Erlotinib nei  pazienti con NSCLC wt (privi di mutazioni EGFR). L’analisi della sopravvivenza globale non è ancora possibile e verrà fatta in un secondo tempo.

COMMENTO:

Innanzitutto, questo è un lavoro di cui c’era davvero bisogno.  Mancava infatti un tassello di conoscenza che permettesse di rispondere a tutte le possibili presentazioni cliniche dei malati di NSCLC avanzato localmente o metastatico.  Lo studio TAILOR colma questa lacuna ed ha almeno altre due grosse qualità: 1.) è uno studio non finanziato dalle case farmaceutiche produttrici dei due farmaci confrontati (il che esclude conflitti di interesse di qualsiasi tipo), ma invece dall’agenzia governativa italiana AIFA; ed 2.) è metodologicamente ineccepibile (almeno sulla base dei dati sin’ora pubblicati, e cioè dell’abstract su commentato).  Inoltre, lo studio ottiene differenze molto importanti, nei risultati ottenuti, tali da lasciare pochi dubbi che esso possa essere smentito da futuri trial.  A dire il vero, un’altro trial, anch’esso ben condotto e notevolmente più ampio, l’INTEREST trial, aveva tentato di rispondere, qualche anno fa, a un quesito del genere.  L’INTEREST trial aveva usato per il confronto il Gefitinib, un farmaco equivalente all’Erlotinib, e lo stesso Docetaxel, concludendo per una parziale equivalenza dei due trattamenti.  Ma in quest’ultimo trial erano stati inseriti tutti i pazienti con NSCLC, qualunque fosse il loro stato EGFR, ed è noto che un buon 10-15% di quei pazienti è positivo al test degli EGFR e, come tale, risponde molto bene al loro inibitore.  Se questi pazienti fossero stati esclusi sarebbe stato lecito attendersi una minore risposta al farmaco mirato, esattamente come è avvenuto nello studio TAILOR di cui parliamo oggi.

A questo punto vediamo come si può configurare il miglior percorso terapeutico per i malati NSCLC metastatici (per quelli localmente avanzati vi sono forse altre opzioni che comprendono la radioterapia e che potrebbero essere  ugualmente o anche maggiormente valide) alla luce dei nuovi dati:

1. prima di iniziare qualunque trattamento medico, andrebbe fatta la determinazione delle mutazioni EGFR e ALK;

2. se è presente la mutazione EGFR, si può iniziare subito con gli inibitori della tirosinchinasi (di solito Gefitinib o Erlotinib); se è presente solo il gene ALK, il farmaco di prima istanza è il Crizotinib;

3. se non è presente nessuna delle due suddette alterazioni geniche, si dovrebbe iniziare con una chemioterapia standard a base di cisplatino (chemioterapia di prima linea), cui far seguire -in caso di mancata risposta o progressione dopo una prima risposta- una chemio di seconda linea con Docetaxel.

Queste non sono ancora “linee guida al trattamento” di importanti società scientifiche internazionali, ma semplicemente quanto è stato finora provato da studi fondamentali, cui si aggiunge oggi il TAILOR study.   Io sono convinto che presto lo diventeranno.

Gianfranco Buccheri


Lascia il tuo commento