Giunti a conclusione i due studi LUX-Lung 1 e LUX-Lung 2 sull’Afatinib, un potente inibitore di seconda generazione della tirosinchinasi

Abbiamo già preso in considerazione l‘ Afatinib, come un farmaco potenzialmente utile nel trattamento del cancro del polmone, includendolo nella nostra rubrica: “FARMACI MIRATI“.   Nella scheda a lui dedicata (vai), inoltre, accennavamo ai risultati preliminari degli studi che riguardavano il cancro del polmone,  chiamati LUX-Lung 1 e 2, che negli ultimi anni sono stati presentati a diversi congressi medici.  Ora, nel numero di maggio di Lancet Oncology, sono stati pubblicati i dati definitivi dei due studi.

Vale la pena di leggerne i risultati e di ragionarci un pò su.

Quello che segue è l’abstract originale dello studio LUX-Lung 1 (con la traduzione dei passi più salienti) e un primo commento.  A questo farà seguito l’abstract dello studio LUX-Lung 2, con relative traduzioni e commenti.

The Lancet Oncology, Volume 13, Issue 5, Pages 528 – 538, May 2012

Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial

Prof Vincent A Miller MD, Vera Hirsh MD, Prof Jacques Cadranel MD, Yuh-Min Chen MD, Prof Keunchil Park MD, ProfSang-We Kim MD, Prof Caicun Zhou MD, Prof Wu-Chou Su MD, Prof Mengzhao Wang MD, Prof Yan Sun MD, Prof Dae Seog Heo MD, Prof Lucio Crino MD, Eng-Huat Tan MD, Prof Tsu-Yi Chao MD, Mehdi Shahidi MD, Xiuyu Julie Cong PhD , Robert M Lorence MD, Prof James Chih-Hsin Yang MD Email Address
Background
Afatinib, an irreversible ErbB-family blocker, has shown preclinical activity when tested in EGFR mutant models with mutations that confer resistance to EGFR tyrosine-kinase inhibitors. [L'afatinib, un inibitore irreversibile delle proteine della famiglia ErbB, ha dimostrato attività antitumorale in modelli pre-clinici con mutazioni attivanti del gene EGFR, resistenti agli inibitori della tirosinchinasi] We aimed to assess its efficacy in patients with advanced lung adenocarcinoma with previous treatment failure on EGFR tyrosine-kinase inhibitors. [Noi ne abbiamo valutato l'efficacia in pazienti con adenocarcinoma del polmone che erano stati trattati con  inibitori della tirosinchinasi ed erano a questi divenuti resistenti]
Methods
In this phase 2b/3 trial, we enrolled patients with stage IIIB or IV adenocarcinoma and an Eastern Cooperative Oncology Group performance (ECOG) performance score of 0—2 who had received one or two previous chemotherapy regimens and had disease progression after at least 12 weeks of treatment with erlotinib or gefitinib. [...abbiamo trattato pazienti con progressione di malattia  dopo almeno 12 settimane di terapia con erlotinib o gefitinib] We used a computer-generated sequence to randomly allocate patients (2:1) to either afatinib (50 mg per day) or placebo; all patients received best supportive care. Randomisation was done in blocks of three and was stratified by sex and baseline ECOG performance status (0—1 vs 2). Investigators, patients, and the trial sponsor were masked to treatment assignment. [i pazienti erano randomizzati e lo studio in doppio cieco] The primary endpoint was overall survival (from date of randomisation to death), analysed on an intention-to-treat basis. This study is registered with ClinicalTrials.gov, numberNCT00656136.
Findings
Between May 26, 2008, and Sept 21, 2009, we identified 697 patients, 585 of whom were randomly allocated to treatment (390 to afatinib, 195 to placebo). [ 585 pazienti furono randomizzati allo studio] Median overall survival was 10·8 months (95% CI 10·0—12·0) in the afatinib group and 12·0 months (10·2—14·3) in the placebo group (hazard ratio 1·08, 95% CI 0·86—1·35; p=0·74).  Median progression-free survival was longer in the afatinib group (3·3 months, 95% CI 2·79—4·40) than it was in the placebo group (1·1 months, 0·95—1·68; hazard ratio 0·38, 95% CI 0·31—0·48; p<0·0001). [la sopravvivenza mediana globale non fu modificata significativamente, mentre il tempo alla progressione fu quasi triplicato] No complete responses to treatment were noted; 29 (7%) patients had a partial response in the afatinib group, as did one patient in the placebo group. [ 7 pazienti trattati con afatinib ebbero una risposta obiettiva parziale, contro un paziente nel gruppo in placebo] Subsequent cancer treatment was given to 257 (68%) patients in the afatinib group and 153 (79%) patients in the placebo group. The most common adverse events in the afatinib group were diarrhoea (339 [87%] of 390 patients; 66 [17%] were grade 3) and rash or acne (305 [78%] patients; 56 [14%] were grade 3). These events occurred less often in the placebo group (18 [9%] of 195 patients had diarrhoea; 31 [16%] had rash or acne), all being grade 1 or 2. Drug-related serious adverse events occurred in 39 (10%) patients in the afatinib group and one (<1%) patient in the placebo group. [39 pazienti ebbero complicazioni severe nel gruppo trattato con afatinib e due potrebbero esserne morti] We recorded two possibly treatment-related deaths in the afatinib group.
Interpretation
Although we recorded no benefit in terms of overall survival with afatinib (which might have been affected by cancer treatments given after progression in both groups), our findings for progression-free survival and response to treatment suggest that afatinib could be of some benefit to patients with advanced lung adenocarcinoma who have failed at least 12 weeks of previous EGFR tyrosine-kinase inhibitor treatment [i nostri risultati suggeriscono che vi sia un qualche beneficio dall'uso dell'afatinib nei pazienti con adenocarcinoma polmonare, che non rispondono più al trattamento di almeno 12 aettimane con inibitori della tirosinchinasi dell'EGFR]


The Lancet Oncology, Volume 13, Issue 5, Pages 539 – 548, May 2012

Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial

Prof James Chih-Hsin Yang MD a, Jin-Yuan Shih MD b, Prof Wu-Chou Su MD c, Te-Chun Hsia MD d e, Prof Chun-Ming Tsai MD f,Sai-Hong Ignatius Ou MD g, Prof Chung-Jen Yu MD b, Gee-Chen Chang MD h i j, Ching-Liang Ho MD k, Lecia V Sequist MD l,Arkadiusz Z Dudek MD m, Mehdi Shahidi MD n, Xiuyu Julie Cong PhD o, Robert M Lorence MD o, Prof Pan-Chyr Yang MD b, DrVincent A Miller MD p Email Address
Background
Afatinib is an irreversible ErbB-family blocker with preclinical activity in non-small-cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations. We aimed to assess the efficacy of afatinib in patients with lung adenocarcinoma and EGFR mutations. [In questo studio noi intendiamo valutare l'efficacia dell'afatinib nei pazienti con adenocarcinoma e mutazione EGFR]
Methods
In this phase 2 study, we enrolled patients from 30 centres in Taiwan and the USA with lung adenocarcinoma (stage IIIb with pleural effusion or stage IV) with EGFR mutations, who had no more than one previous chemotherapy regimen for advanced disease, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0—2, and no previous treatment with EGFR tyrosine-kinase inhibitors. We tested two afatinib starting doses: 50 mg daily and subsequently 40 mg daily, introduced to establish whether tolerability could be improved with retention of anti-tumour activity. The primary endpoint was the proportion of patients with a confirmed objective response (complete response or partial response), on the basis of Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.0 (independent review). [in questo studio l'obiettivo primario è la percentuale di risposte obiettive al trattamento valutate da un esaminatore indipendente] This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00525148.
Findings
129 patients were treated with afatinib, 99 with a starting dose of 50 mg and 30 with a starting dose of 40 mg. 79 (61%) of 129 patients had an objective response (two complete responses, 77 partial responses). [129 pazienti furono trattati con afatinib e di questi 79 (61%) ebbero una risposta obiettiva] 70 (66%) of the 106 patients with the two common activating EGFR mutations (deletion 19 or L858R) had an objective response, as did nine (39%) of 23 patients with less common mutations. Similar proportions of patients had an objective response when analysed by starting dose (18 [60%] of 30 patients at 40 mg vs 61 [62%] of 99 patients at 50 mg). Of the two most common adverse events (diarrhoea and rash or acne), grade 3 events were more common in patients receiving a 50 mg starting dose (22 [22%] of 99 patients for diarrhoea and 28 [28%] of 99 patients for rash or acne) than they were in those receiving a 40 mg starting dose (two [7%] of 30 patients for both diarrhoea and rash or acne); possibly treatment-related serious adverse events were also less common in patients receiving a 40 mg starting dose (two of 30 patients vs 14 of 99 patients). [la dose di 40 mg fu parimenti efficace e significativamente meno tossica della dose di 50 mg] We recorded one possibly drug-related death (interstitial lung disease).
Interpretation
Afatinib shows activity in the treatment of patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations, especially in patients with deletion 19 or L858R mutations. The efficacy of afatinib 40 mg should be compared with chemotherapy or other EGFR tyrosine-kinase inhibitors in EGFR-mutation-positive NSCLC. [Afatinib è efficace nel trattamento dell'adenocacinoma del polmone con mutazione EGFR e la sua efficacia dovrebbe essere confrontata a quella della chemioterapia o di altri inibitori della tirosinchinasi]
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COMMENTO:

Si tratta di due studi piuttosto ampi, multicentrici ed internazionali, che sono stati condotti con criteri assolutamente rigorosi e verificabili.  Appaiono, dunque, nel complesso, molto credibili.  Ma, quali sono i risultati principali e come dobbiamo interpretarli?…Innanzitutto, lo studio LUX-Lung 1 aveva come principale obiettivo -molto correttamente- quello di allungare la sopravvivenza globale delle persone trattate e bisogna subito dire che, da questo punto di vista, l’Afatinib ha fallito.  Non vi è stato alcun miglioramento della sopravvivenza, ma semmai una sua piccola riduzione (statisticamente non significativa).  Lo stesso studio aveva anche degli altri obiettivi (secondari) e tra questi il mantenimento di una stabilità clinica la più lunga possibile (progression-free survival, PFS) e la percentuale delle risposte obiettive.  Ora, bisogna dire che, quando si ricercano tante cose, qualcuna può avere un esito positivo per puro caso… e ciò diminuisce un pò la credibilità dei risultati per quanto attiene gli obiettivi secondari.  Questi obiettivi, comunque, sono stati nettamente favorevoli al farmaco testato (triplicata la PFS e notata qualche risposta obiettivabile radiologicamente, che in soggetti già super-trattati non è poco).   Nel secondo studio, il LUX-Lung 2, lo scopo era quello di dimostrare e quantificare l’attività antitumorale dell’Afatinib nel sottogruppo di adenocarcinomi EGFR positivi, e in questo caso l’obiettivo è stato pienamente confermato.  In seconda linea, dopo un primo ciclo di chemioterapia, percentuali di risposta obiettiva del 60% ed oltre sono del tutto insperabili con chemioterapia di seconda linea e, certamente, non sfigurano al confronto con i risultati, comunemente attesi, degli altri inibitori della tirosinchinasi.  Per cui, appare del tutto giustificata la conclusione degli autori che sostengono la necessità di un confronto diretto dell’Afatinib con le terapie tradizionalmente più consolidate.

In conclusione, siamo di fronte a un inibitore della tirosinchinasi di seconda generazione, che rappresenta una opportunità terapeutica per chi non risponde più allo Erlotinib o al Gefitinib (inibitori di prima generazione), e che potrebbe persino contenderne il primato.

Gianfranco Buccheri

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