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Entinostat + Erlotinib, ovvero l’unione fa la forza!…

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Una combinazione di farmaci mirati potrebbe raddoppiare la sopravvivenza di alcuni casi selezionati di cancro al polmone…

L’ Entinostat, un nuovo farmaco mirato che agisce inibendo l’acetilazione dell’istone, sembrerebbe rafforzare l’azione terapeutica  dell’ Erlotinib


Da alcuni anni, ormai, il farmaco Erlotinib (Tarceva ®) è approvato dalla FDA Americana, dall’EMA Europea e dall’AIFA Italiana per il trattamento del carcinoma non a piccole cellule del polmone  (NSCLC).  Di questo farmaco, abbiamo già parlato diffusamente in vari articoli e in due schede farmacologiche (vedi), cui rimandiamo per maggiori informazioni.

” Ma con l’Erlotinib non abbiamo ancora curato i nostri pazienti”,  dice Fred R. Hirsch, MD, PhD, professore e ricercatore presso il Colorado Cancer Center.  ” E così la nuova sfida è quella di migliorarne l’efficacia”.   Ed in effetti l’aggiunta dell’ Entinostat all’ Erlotinib sembra ottenere questo risultato, stando a un recente studio appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, di cui il prof. Hirsh è portavoce.

Aggiunge il prof. Hirsh:  ”L’Erlotinib si rivolge a una anomalia genetica chiamata mutazione EGFR che fa sì che in molti tumori del polmone il gene EGFR sia bloccato in posizione “on”,  il che determina a sua volta una divisione cellulare sregolata.  Un nostro precedente lavoro di laboratorio aveva dimostrato che le persone con alti livelli di un’altra proteina chiamata E-caderina erano particolarmente sensibili a farmaci, come l’Erlotinib, che prendono di mira le mutazioni EGFR.  Alti livelli di E-caderina significano diminuiti processi di deacetilazione dell’istone (HDAC).  Dovevamo fermare la HDAC e l’Erlotinib avrebbe funzionato meglio”.
Questo è esattamente ciò fa l’ l’Entinostat: inibisce l’HDAC.  E quando Hirsch, e gli altri colleghi del Colorado Cancer Center avevano testato la combinazione di Erlotinib e Entinostat in culture cellulari in vitro e poi in vivo, nei topi, avevano trovato una chiara sinergia antitumorale.

Quel lavoro di laboratorio costituì il razionale per lo studio clinico di fase II, condotto in 30 diversi centri americani, di cui ora ci occupiamo.  È interessante notare che la combinazione non funzionò in tutti i pazienti con NSCLC avanzato, ma solo (con un quasi raddoppio della durata della sopravvivenza) nei pazienti con alta E-caderina, passando da 5,4 mesi a 9,4 mesi.

“Questo è un bell’esempio di ricerca che parte dal laboratorio per arrivare fino al letto del malato”, dice Hirsch. ”Ma per quanto eclatante sia il sinergismo osservato fra i due farmaci, abbiamo ancora bisogno di confermare questi risultati, soprattutto nei soggetti con livelli aumentati di E-caderina.”

Segue il riassunto (abstract) del lavoro originale, con la traduzione dei passi più salienti e i nostri commenti:

Randomized Phase II Trial of Erlotinib With and Without Entinostat in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Who Progressed on Prior Chemotherapy

  1. Samir E. Witta,
  2. Robert M. Jotte,
  3. Katrik Konduri,
  4. Marcus A. Neubauer,
  5. Alexander I. Spira,
  6. Robert L. Ruxer,
  7. Marileila Varella-Garcia,
  8. Paul A. Bunn Jr and
  9. Fred R. Hirsch

+Author Affiliations

  1. Samir E. Witta, Mountain Blue Cancer Care Center, Golden; Robert M. Jotte, Rocky Mountain Cancer Center, Denver; Marileila Varella-Garcia, Paul A. Bunn Jr, and Fred R. Hirsch, University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; Katrik Konduri, Texas Oncology, Fort Worth; Robert L. Ruxer, Baylor-Sammons Cancer Center, Dallas, TX; Marcus A. Neubauer, Kansas City Cancer Center, Kansas City, MO; and Alexander I. Spira, Virginia Cancer Specialists, Inova Thoracic Oncology Program, Fairfax, VA.
  1. Corresponding author: Fred R. Hirsch, MD, PhD, University of Colorado Cancer Center, 12801 E 17th Ave, Mail Stop 8117, Aurora, CO 80045; e-mail:Fred.Hirsch@ucdenver.edu.

Purpose Histone deacetylase inhibitors (HDACis) have been shown to overcome resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) linked to epigenetic changes and epithelial-mesenchymal transition (EMT) state. This randomized phase II study evaluated the outcome of erlotinib with and without the isoform selective HDACi, entinostat.

Patients and Methods Previously treated patients with stage IIIB/IV non–small-cell lung cancer, no prior EGFR-TKIs, and performance status ≤ 2 were randomly administered erlotinib 150 mg on days 1 through 28 plus entinostat 10 mg orally on days 1 and 15 every 28 days (EE) or erlotinib plus placebo (EP). [Pazienti con NSCLC in stadio IIIb e IV, già trattati in precedenza con chemioterapia ma non con inibitori della tirosinchinasi, e con performance status 2 o minore furono assegnati a random al trattamento con Erlotinib 150 mg dal giorno 1 al giorno 28  più Entinostat nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, oppure all'Erlotinib più placebo somministarti con lo stesso ritmo e modalità]. The primary end point was 4-month progression-free survival (PFS) rate with additional end points including 6-month PFS rate, PFS, and overall survival (OS). Exploratory analyses included EMT- and EGFR-related biomarker analysis on archival tissue.

Results One hundred thirty-two patients were enrolled (EE, 67; EP, 65). [Furono inclusi nello studio 132 pazienti in tutto]. The 4-month PFS rate was comparable for both groups (EE, 18% v EP, 20%; P = .7). [La percentuale di pazienti liberi da progressione di malattia a 4 mesi dall'inizio del trattamento non fu significativamente diversa nei due gruppi]. In the subset of patients with high E-cadherin levels, OS was longer in the EE group compared with the EP group (9.4 v 5.4 months; hazard ratio, 0.35; 95% CI, 0.13 to 0.92; P = .03) with a corresponding trend toward increased PFS. [Nel sottogruppo di pazienti con alti livelli di E-Caderina, la sopravvivenza globale fu raddoppiata]. The adverse event (AE) profile was acceptable, with rash, fatigue, diarrhea, and nausea the most common AEs in both groups.

Conclusion Erlotinib combined with entinostat did not improve the outcomes of patients in the overall study population when compared with erlotinib monotherapy. High E-cadherin expression levels at time of diagnosis indicate an increased sensitivity to HDACi/EGFR-TKI inhibition providing the basis for a biomarker-driven validation study.


COMMENTO:

Lo studio in questione è stato condotto da un gruppo di ricercatori che gode di ottima fama, nell’ambito dell’oncologia americana e non solo.  La rivista scientifica che ha accolto questo studio è anch’essa una delle più autorevoli del mondo ed ha fama di essere molto selettiva e ipercritica nella accettazione di articoli per pubblicazione.  Il meccanismo con cui i due farmaci dovrebbero rafforzarsi a vicenda (essere sinergici) è affascinante e potrebbe aprire la strada a migliaia di altri lavori del genere.  Il beneficio ottenuto in termini di sopravvivenza globale è notevole (raddoppio) e va sicuramente preso in grande considerazione.

Vi è, comunque, un importante “caveat”.  Questo lavoro non dimostra ancora che l’associazione di Entinostat + Erlotinib raddoppia la sopravvivenza dei pazienti con NSCLC, mutazione attivante EGFR ed alti livelli di E-caderina.  In effetti, il campione dello studio è piccolo (specialmente quello con livelli aumentati di E-Caderina) e soprattutto lo studio non è stato espressamente disegnato per indagare questo particolare punto, ma una questione più generale.  Il che potrebbe aver generato risultati falsamente positivi.  Ciò spiega la prudenza degli autori (che noi perfettamente condividiamo), esplicitata nelle conclusioni, laddove  essi affermano: High E-cadherin expression levels at time of diagnosis indicate an increased sensitivity to HDACi/EGFR-TKI inhibition providing the basis for a biomarker-driven validation study(cioè: alti livelli di E-Caderina alla diagnosi indicano una aumentata sensibilità agli inibitori HDAC e EGFR, fornendo il razionale per uno studio di validazione basato sull’analisi dei marcatori tumorali).

Gianfranco Buccheri

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