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Chemioterapia di mantenimento?… SI, forse…

Un’altro importante studio clinico internazionale ne supporta l’uso…

Vi sono alcune questioni fondamentali a riguardo dell’indicazione terapeutica alla chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile.  Alcune sono state risolte da tempo, anche grazie al nostro contributo di ricerca (vedi avanti), altre cominciano ad avere una risposta solo oggi.

Fra le prime:

  1. E’ davvero utile la chemioterapia?… La risposta è SI. Noi lo avevamo già dimostrato nel 1990  (Buccheri GF, Ferrigno D, Rosso A, Vola F. Further evidence in favour of chemotherapy for inoperable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1990;6:87-98) e successivamente chi scrive lo aveva sostenuto con forza in due editoriali del 1991 e 1993 ( Buccheri GF. Chemotherapy and survival in non-small cell lung cancer. The old ‘vexata questio’. Chest 1991;99:1328-1329 e  Buccheri GF. Chemotherapy and survival in non-small cell lung cancer: Three years later. Chest 1994;106:990-992).  La nostra posizione fu poi abbracciata dall’intero mondo degli esperti di cancro del polmone, ma solo a partire dal 1995…
  2. Per quanti cicli bisogna andare avanti, una volta che si è iniziato?…  Non meno di 3 e non più di 6. Anche qui noi siamo stati abbastanza anticipatori, dimostrando che non si otteneva  alcun vantaggio aggiuntivo nel continuare la chemioterapia oltre i primi 3 cicli (Buccheri GF, Ferrigno D, Curcio A, Vola F, Rosso A. Continuation of chemotherapy versus supportive care alone in patients with inoperable non-small cell lung cancer after two or three cycles of MACC. Cancer 1989;63:428-432).  Ed, in effetti, oggi, la durata del trattamento chemioterapico non è nè inferiore a 3 cicli, né maggiore di 6,  a seconda della risposta, tossicità, tollerabilità soggetiva e… abitudini del proprio oncologo.

Fra le seconde, vi è la questione oggetto del presente articolo:

  • Se non è utile continuare con la chemioterapia iniziale oltre i primi 3-6 cicli, può invece essere utile continuare con una chemioterapia cosiddetta “di mantenimento, più leggera e basata eventualmente su un solo farmaco chemioterapico?…  La risposta sembra essere SI e il farmaco prescelto sembra essere il Pemetrexed (Alimta ®, Eli Lilly).   Questa volta la priorità spetta a un gruppo cooperativo internazionale (prevalentemente statunitense) che in un’ importante sperimentazione clinica di qualche anno fa aveva dimostrato che il pemetrexed, somministrato come chemioterapia di mantenimento, è in grado di allungare significativamente la sopravvivenza globale e libera da progressione di malattia.   E, successivamente, che tale beneficio non è, come si sarebbe potuto immaginare, ottenuto a discapito della qualità di vita delle persone che continuano il loro trattamento con chemioterapia di mantenimento. I risultati di quest’ultimo lavoro sono stati pubblicati su Lancet Oncology da pochissime settimane, e noi li abbiamo già segnalati su un post di Facebook  del 21 febbraio:

Alcase Italia tramite ALCASE Italia – Per la Lotta al Cancro del Polmone: Chemioterapia di “mantenimento”: un nuovo, grande studio clinico ne supporta l’uso. Ci ripromettiamo di discuterne in uno dei nostri prossimi articoli…Quality of life in patients with advanced non-s… [Lancet Oncol. 2012] – PubMed – NCBI

Ora ne riportiamo l’abstract originale cui aggiungiamo (con caratteri rossi) la traduzione libera dei passi più interessanti e un breve commento finale:

Quality of life in patients with advanced non-small-cell lung cancer given maintenance treatment with pemetrexed versus placebo (H3E-MC-JMEN): results from a randomised, double-blind, phase 3 study.

Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu TE, Krzakowski M, Yang SH, Franke F, Cucevic B, Madhavan J, Santoro A, Ramlau R, Liepa AM, Visseren-Grul C, Peterson P,John WJ, Zielinski CC.
Penn State Hershey Cancer Institute, Hershey, PA, USA.

Abstract

BACKGROUND: Pemetrexed maintenance therapy significantly improved overall survival and progression-free survival compared with placebo, and had a good safety profile in a phase 3 placebo-controlled study in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Results for quality of life, symptom palliation, and tolerability are presented here. La chemioterapia di mantenimento con pemetrexed ha migliorato la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione di malattia, con un buon profilo di tossicità, in uno studio randomizzato di fase III controllato con placebo.  In questo report, vengono presentati i risultati di quello studio in relazione alla qualità di vita, alla palliazione dei sintomi, e alla tollerabilità soggettiva.

METHODS:After four cycles of platinum-based induction therapy, 663 patients with stage IIIB or stage IV NSCLC and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1 were randomly assigned (in a 2:1 ratio) from March 15, 2005, to July 20, 2007, using the Pocock and Simon minimisation method to receive pemetrexed (500 mg/m(2) every 21 days; n=441) or placebo (n=222) plus best supportive care until disease progression. The primary efficacy data have been reported previously. Patients completed the Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) at baseline, after each cycle, and post-discontinuation. Worsening of symptoms was defined as an increase of 15 mm or more from baseline on a 100 mm scale for each LCSS item. The primary outcome for these quality-of-life analyses was time to worsening of symptoms, analysed for all randomised patients. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00102804. Dopo 4 cicli di chemioterapia standard a base di cisplatino 663 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule… furono randomizzati a ricevere pemetrexed (500 mg/m2) ogni 21 giorni o placebo…

FINDINGS:Baseline characteristics, including LCSS scores, were well balanced between groups. Baseline LCSS scores were low, indicating low symptom burden for patients without disease progression after completion of first-line treatment. Longer time to worsening was recorded for pain (hazard ratio [HR] 0·76, 95% CI 0·59-0·99; p=0·041) and haemoptysis (HR 0·58, 95% CI 0·34-0·97; p=0·038) with pemetrexed than with placebo; no other significant differences in analyses of time to worsening were noted. Additional longitudinal analyses showed a greater increase in loss of appetite in the pemetrexed group than in the placebo group (4·3 mm vs 0·2 mm; p=0·028). Rates of resource use were statistically higher for pemetrexed than for placebo: admissions to hospital for drug-related adverse events (19 [4%] vs none; p=0·001), transfusions (42 [10%] vs seven [3%]; p=0·003), and erythropoiesis-stimulating agents (26 [6%] vs four [2%]; p=0·017). …Nel gruppo trattato con pemetrexed, il dolore e l’emoftisi comparvero più tardivamente (in maniera statisticamente significativa)… al contrario,  la perdita di appetito era significativamente maggiore e, nello stesso gruppo trattato, si osservarono più ricoveri e trasfusioni di sangue (anche in questo caso, l’osservazione risultava statisticamente significativa).  Per tutti gli altri parametri considerati non vi erano, invece, sostanziali differenze fra i pazienti trattati con pemetrexed o placebo.

INTERPRETATION: Quality of life during maintenance therapy with pemetrexed is similar to placebo, except for a small increase in loss of appetite, and significantly delayed worsening of pain and haemoptysis. In view of the improvements in overall and progression-free survival noted with pemetrexed maintenance therapy, such treatment is an option for patients with advanced non-squamous NSCLC who have not progressed after platinum-based induction therapy. La qualità di vita, durante il trattamento con pemetrexed, fu simile a quella del placebo, eccetto che per un piccola riduzione dell’appetito compensata da un significativo ritardo nel peggioramento di sintomi come il dolore e l’emoftisi.  In ragione dei miglioramenti della sopravvivenza (globale e libera da progressione di malattia) precedentemente osservati con lo stesso trattamento, quest’ultimo appare un’opzione possibile per i malati con NSCLC inoperabile che non sono andati in progressione dopo una prima chemioterapia a base di cisplatino.

FUNDING: Eli Lilly.

Commento:

Una sola critica metodologica. Nello studio sono stati accettati pazienti che avevano fatto una prima chemioterapia a base di cisplatino (qualunque essa fosse). Ora, poiché tale chemioterapia poteva anche non contenere il pemetrexed, i risultati ottenuti nello studio non sono necessariamente da addebitarsi all’aver mantenuto in essere il trattamento chemioterapico  (in altre parole, aver fatto una chemioterapia di maggiore durata, che, in un secondo tempo, continuava in forma più leggera), ma possono essere semplicemente dovuti al cambio dei farmaci utilizzati (ovvero all’uso immediato di una chemioterapia di seconda linea).  Come è noto l’avvicendamento di più farmaci aiuta a superare le resistenze del tumore (innate od acquisite) ad alcuni chemioterapici…
Tecnicamente, comunque, lo studio è ineccepibile per tantissimi aspetti e non riesco a vedere alcun difetto che ne limiti la validità oltre a quello già discusso…

Ciò che disturba, invece, è il fatto che lo studio sia stato finanziato proprio dalla Eli Lilly che produce il farmaco in questione… Vi è, infatti, un evidente interesse commerciale dello sponsor a che il risultato dello studio sia favorevole al trattamento di mantenimento. E i ricercatori non possono non aver sentito qualche forma di pressione che può aver influito sulla loro libertà intellettuale. Qui, non si vuol sostenere che i risultati siano stati deliberatamente “truccati”, ma piuttosto che ci sia stato, tra gli studiosi, un atteggiamento (“bias” dicono gli anglosassoni) tendenzialmente più favorevole al pemetrexed, rispetto al placebo. Per toglierci ogni dubbio, ci piacerebbe che tali risultati fossero confermati da altri ricercatori, possibilmente non finanziati dalla Eli Lilly.

Fino a quel momento, continueremo a usare il condizionale nel descrivere i benefici della chemioterapia di mantenimento…

Gianfranco Buccheri

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