Chemioterapia neo-adjuvante… o adjuvante?…

Nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), la chemioterapia pre-operatoria (neo-adjuvante) è accattivante a giudicare da un nuovo trial clinico, ma potrà mai sostituire la chemio post-operatoria (adjuvante)?…

Negli ultimi anni, è stato ben chiarito, dai ricercatori di tutto il mondo, che la chemioterapia post-operatoria (o adjuvante) è in grado di allungare l’intervallo libero da malattia (PFS) e la stessa sopravvivenza globale (S) dei pazienti operati radicalmente per un NSCLC in stadio I-III.   Nei pazienti con tumori di diametro massimo più piccolo di 4 cm e linfonodi non interessati dal tumore (stadio Ia ed pochi altri in stadio Ib), tuttavia, il beneficio non è così evidente e l’effetto complessivo potrebbe essere persino negativo.  Per cui, ad oggi, lo “stato dell’arte“, come si dice in gergo medico, è  quello di effettuare una chemioterapia adjuvante in tutti i pazienti operati radicalmente che abbiano una malattia in stadio superiore Ib o superiore.

La chemioterapia pre-operatoria (o neo-adjuvante) è stata considerata anch’essa con interesse e alcuni studi esplorativi ne hanno già dimostrato la praticabilità ed efficacia.  Dalla sua, la chemioterapia neo-adjuvante ha una serie di vantaggi teorici, così riassumibili:

  • si aggrediscono subito le micro-metastasi a distanza (causa frequente della recidiva post-chirurgica),
  • si ottiene, nel 30-40% dei casi, una riduzione volumetrica del tumore e, conseguentemente, una sua più facile asportazione,
  • il paziente è più facilmente in grado di sostenere la tossicità della chemioterapia, perché ancora vergine da qualunque trattamento.

Vi è, pertanto, un buon rationale (ovvero, una buona ragione) nel voler testare, in un ampio studio clinico randomizzato di fase III, il valore della chemio neo-adjuvante dopo che, come già detto, quello della chemioterapia adjuvante è già stato ampiamente acclarato.  Quel rationale ha spinto un gruppo di ricercatori europei a condurre uno studio ad hoc, che ora è giunto alla sua conclusione.

Il 28-11-11 è stato pubblicato online sul Journal of Clinical Oncology uno studio randomizzato di fase III riguardante la chemioterapia neo-adjuvante.   Come accennato, lo studio è stato condotto in 45 centri oncologici appartenenti a 15 paesi europei e -lo diciamo con orgoglio- fra questi hanno contribuito in maniera preponderante molti ricercatori italiani.

L’obiettivo dello studio era quello di valutare il possibile beneficio di 3 cicli di chemioterapia con cisplatino e gemcitabina, somministrati prima dell’asportazione chirurgica del tumore, rispetto alla operazione immediata non seguita da altri trattamenti oncologici.

Lo studio avrebbe dovuto includere 712 pazienti con NSCLC in stadio Ib – IIIa, ma fu chiuso precocemente dato lo scarso arruolamento dei pazienti.  La maggior parte dei quali erano in stadio Ib e IIb, e con una certa predominanza di carcinomi di tipo squamoso (circa il40% ).  Per inciso, sono oggi  più frequenti gli adenocarcinomi.   Centoventisette  dei  129 pazienti assegnati alla chemioterapia ricevettero almeno un ciclo di di chemioterapia, mentre  109 (84%)  ricevettero tutti e 3 i cicli previsti: si tratta di una proporzione molto più alta di quanto precedentemente osservato negli studi di chemioterapia adjuvante, dove la percentuale dei trattati oscilla fra il 60-70%.   Il controllo della risposta alla chemioterapia, rivelò che il 35% dei 127 valutabili la aveva raggiunta parzialmente, mentre il  3%  ne aveva avuta una completa  (cioè, nessuna presenza di malattia residua dopo chemioterapia).  Per tale ragione, fu sottoposto a pneumonectomia un numero minore di pazienti assegnati alla chemioterapia rispetto a quelli avviati direttamente all’intervento (17% v.25%).  Fra i primi, inoltre, furono di più i pazienti il cui tumore poté essere asportato completamente all’atto operatorio: 88% vs. 84%.   In termini di effetti collaterali, questi non furono mai eccessivi, anche se furono piuttosto comuni -come atteso- caduta dei globuli bianchi nel sangue, nausea e vomito.  Molto importante è il fatto la chemioterapia pre-operatoria non aumentò la mortalità postchirurgica (3%  vs. 4% ).

Nonostante il numero limitato di pazienti arruolati allo studio, i benefici della chemioterapia neo-adjuvante risultarono sempre o quasi sempre statisticamente significativi: la sopravvivenza libera da malattia (Progression Free Survival, PFS) fu di 4.0 anni, rispetto ai 2.9 anni raggiunti dai pazienti in sola chirurgia (log rank P=0.09, figura A).

Un’altro aspetto interessante dello studio è che i pazienti con tumore più avanzato ricevevano il massimo beneficio dall’uso della chemioterapia neo-adjuvante (figura B) e tale beneficio era così marcato da essere davvero sorprendente!…

La sopravvivenza globale fu anch’essa nettamente a favore della chemioterapia, con una mediana di 7.8 anni vs. 4.8  (log rank P=0.04, figura C), specie nel sottogruppo con tumore più avanzato.

Nel complesso, si tratta di risultati assai positivi, ma che vanno tuttavia interpretati con una certa cautela.  Ad esempio, l’editoriale che accompagnava l’articolo a firma del Prof. Gary Strauss, principale investigatore dello studio CALGB 9633 trial of adjuvant carboplatin/Taxol (paclitaxel) for patients with stage IB NSCLC, mette in evidenza alcuni limiti dello studio: il fatto, ad esempio, che nel gruppo assegnato al trattamento chirurgico immediato vi era un più alto numero di uomini (che tendono ad avere una prognosi lievemente peggiore di quella delle donne) e che l’età media era di due anni più avanzata (e gli anziani hanno una tendenza a essere più svantaggiati dei giovani).  Tali caratteristiche cliniche (sfavorevoli) dei pazienti assegnati alla chirurgia potrebbero spiegare in tutto o in parte i risultati dello studio…

La nostra impressione, tuttavia, è  che i risultati di questo studio, benché notevoli, siano sufficientemente credibili.  Essi possono essere inquadrati, nel contesto delle conoscenze già acquisite,come segue:

  1. La chemioterapia in aggiunta alla chirurgia è in grado di migliorare sia la sopravvivenza globale che quella libera da malattia.
  2. I benefici della chemioterapia peri-operatoria sono ancora più importanti nei pazienti a maggior rischio di recidiva (cioè quelli in stadio di malattia più avanzato), e in quelli in buone condizioni cliniche generali (in grado di sopportare almeno 3 cicli di chemioterapia contenente cisplatino).
  3. Tali benefici sono sostanzialmente presenti, sia che la chemioterapia sia effettuata prima dell’intervento (neo-adjuvante) che dopo (adjuvante).
  4. Si rendono oggi necessari nuovi studi  per confrontare il valore delle due modalità di esecuzione della chemioterapia (e cioè,  adjuvante vs. neo-adjuvante).

Oggi, la pratica universalmente accettata (non fosse altro che per ragioni di priorità) è quella di operare, prima, e, quindi, avviare i pazienti a maggior rischio di recidiva alla chemioterapia.  Probabilmente, tale prassi non verrà scalfita dall’evidenza presentata nello studio di cui abbiamo discusso.  Tuttavia,  la chemioterapia neo-adjuvante potrebbe essere un scelta migliore, in tutti i pazienti o in alcuni sottogruppi con particolari caratteristiche cliniche.  Vi è materia per ulteriori investigazioni cliniche.


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