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Crizotinib

Borgo, San Dalmazzo, 1 marzo 2011

Il Crizotinib (noto anche come PF-02341066 o 1066) è un’inibitore della anaplastic lymphoma kinase (ALK), ovvero della chinasi del linfoma anaplastico, che è stato sviluppato dalla compagnia americana, Pfizer.  Il Crizotinib è attualmente in fase di studio in molti tipi di cancro, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule (o, in inglese, NSCLC).

Nel NSCLC, il Crizotinib è attivo nei tumori che manifestano una particolare alterazione genetica consistente nella presenza di un gene chiamato EML4-ALK.    La proteina prodotta da questo gene, ALK, ha una aziona carcinogenetica.  Il Crizotinib compete con l’ATP (o adenosintrifosfato: una micro-molecola in grado di attivare i processi biochimici che richiedono energia) per l’ALK  e, sostituendosi all’ATP,  ne impedisce il funzionamento.

Purtroppo, sono molto pochi i tumori che manifestano tale alterazione (si valuta essi siano intorno al 5% di tutti i tumori NSCLC).   I pazienti con questa alterazione genetica sono tipicamente non-fumatori e il loro tumore non contiene mutazioni del gene per il recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR) o del gene K-Ras (che sono invece trattabili con altri farmaci biologici mirati)

Attualmente si ritiene che il Crizotinib esplichi i suoi effetti terapeutici attraverso la modulazione della crescita, nonché della capacità di migrare e invadere i tessuti sani delle cellule neoplastiche.  Alcuni studi, però, suggeriscono che esso possa esplicare anche un’azione anti-neoangiogenetica.

Probabilmente, la più importante novità riguardante il cancro del polmone presentata all’ultimo meeting annuale dell’ASCO ha riguardato il Crizotinib.   In quell’occasione, sono stati presentati i dati -abbastanza impressionanti- di uno studio di fase I/II che mostrava la riduzione o la stabilizzazione del tumore in quasi il 90% di 82 pazienti con NSCLC e alterazione del gene EML4-ALK.  Il grafico descrive il grado di risposta ottenuta in ciascun paziente:

risposte obiettive al trattamento con Crizotinib

Risposte obiettive al trattamento con Crizotinib

La maggior parte degli 82 pazienti avevano un adenocarcinoma e non avevano mai fumato o erano ex-fumatori.  Tutti erano già stati trattati con chemioterapia e avevano un’aspettativa di risposta a una nuova chemioterapia inferiore al 10%.   La loro terapia col Crizotinib fu in media di 250 mg 2 volte al giorno per un periodo di circa sei mesi. Circa il 50% dei pazienti ebbe, tuttavia, qualche effetto collaterale, come nausea, vomito o diarrea.

Quello studio non aveva un gruppo di controllo, ma uno studio di fase III, chiamato PROFILE 1007, confronterà il Crizotinib con il trattamento standard (la chemioterapia) nei tumori NSCLC ALK positivi.   Contemporaneamente un’altro studio di fase II, il cosiddetto PROFILE 1005, studierà pazienti con le stesse caratteristiche, tranne che per il fatto di essere già stati trattati con una prima linea di chemioterapia.

Gianfranco Buccheri

COMMENTO: Nonostante il trionfalismo con cui questi dati sono stati accolti dalla comunità scientifica internazionale, bisogna ricordare che:

  1. i dati fin’ora disponibili (cioè quelli presentati all’ASCO dello scorso anno) sono sì notevoli -57% di risposte obiettive-ma non sono comunque tali da non aver bisogno di ulteriori conferme (che, infatti, sono attese dai nuovi studi in corso);
  2. bisogna ricordare che questo nuova modalità terapeutica potrà, comunque, essere utile al massimo in un paziente su venti (data la non comune presenza dell’alterazione ALK)
  3. non esiste ancora un test rapido ed economico che possa permettere di determinare la presenza dell’alterazione ALK al di fuori di laboratori particolarmente attrezzati.

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